Cinétique:
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Absorption
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Distribution
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Métabolisme
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Elimination
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Duloxétine
(CYMBALTA)
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Bonne absorption, retardée par les aliments biodisponibilité de 50 % en moyenne
C max en 6h
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Liaison aux protéines plasmatiques = 96 %
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. fortement métabolisé par oxydation puis conjugaison
.
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Rénale :
Tl/2 = 12 h en moyenne
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VENLAFAXINE (EFFEXOR, VENEXOR, FLAXYNE)
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•Forte absorption digestive
•FPH +++
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Liaison aux protéines plasmatique =30%
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. Fortement
métabolisée au niveau hépatique
. Métabolite actif : O- déméthylvenlafaxine
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Rénale, principalement sous forme métabolisée.
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Mécanisme d'action :
inhibiteurs doubles de la recapture de la sérotonine et de noradrénaline et faiblement la dopamine. Ils sont dépourvus d'affinité pour les récepteurs muscariniques, les récepteurs alpha adrénergiques et les récepteurs histaminergiques Hl (distinction par rapport aux imipraminiques).
Toxicité :
L’intoxication aigue par cette classe est généralement d’évolution favorable se manifestant par une somnolence (Duloxétine), altération de la conscience et des convulsions (Duloxétine, Venlafaxine).
La venlafaxine peut entraîner une élévation de la pression artérielle diastolique probablement en relation avec sa structure de type amphétaminique.
L’association avec d’autres molécules renforçants la transmission sérotoninergique peut etre à l’originedu syndrome sérotoninergique.
Les Antidépresseurs potentiels :
Les sels de lithium sont indiqués pour le traitement et la prévention des rechutes dans la psychose maniaco-dépressive.
Mécanisme d’action :
Ils agissent par action sur les voies passant par la protéine Gαq. Le lithium interférerait dans la signalisation impliquant l'IP3, en inhibant les phosphatases qui permettent normalement la régénération du phosphatidylinositol 4,5-diphosphate (PIP2).
Pharmacocinétique:
Biodisponibilité: 100%
Distribution: Vd: 0,8_1,2 L/ kg, ne se lie pas aux PP
Métabolisme: non métabolisé dans l’organisme
Elimination: rénale s/f inchangé
T1/2= 22h peut être prolongé jusqu’à 58h en cas de surdosage.
Toxicité:
Chez les sujets non traités: signes modérés ( somnolence, diarrhées, tremblement))
Chez les sujets traités: signes sévères: Encéphalopathie, convulsions
Les troubles de la conscience peuvent évoluer jusqu’au coma
Traitement:
Symptomatique
Décontamination digestive: lavage gastrique
Epuration: apport salé, hémodialyse, épuration extra rénale.
II n’existe pas a ce jour de méthode simple et unique susceptible de réaliser la recherche et le dosage aux concentrations thérapeutiques de l’ensemble des antidépresseurs notamment des ISRS et des ISRSNA.
De plus, l’existence de métabolites actifs constitue une difficulté supplémentaire.
1-Prélevement :
Le sang (serum, plasma ou sang total) +++
Lavage gastrique rarement
Urines peu utilisé hors d’un contexte de toxicomanie.
2-Dépistage
2-1-Dépistage colorimétrique :
Par un reactif oxydant ou acide (forrest , dichromate de K , H2SO4 , HNO3 , acide perchlorique…)
-Forrest: Bleue à imipraminiques
NB : interférence des phénothiazines:
Bleue verte àThioridazine
violette à Lévomépromazine
-H2SO4: Orange à amitryptiline
-Phosphocerique: Bleuà imipraminiques, dibenzépine
Jaune verdatre à opipramol
2-2-Dépistage immunologique : techniques rapides
Unitest ou multitest urinaires
FPIA (fluorescence polarization immunoassay)
EMIT (enzyme multiplied immunoassay).
Reactifs : anticorps anti-imipramine (reactif FPIA Abbott) ou anti-desipramine (reactif EMIT Syva) adapté a la detection des antidepresseurs imipraminiques.
Ces techniques sont adaptées à la détection des Imipraminiques mais ils ne détectent pas l’Amoxapine, tianeptine, l’opipramol et aussi les ISRS et les ISRSNA
Ils manquent de spécificité:
Faux+:carbamazépine, buflomedil, neuroleptiques et antihistaminiques phénothiazéniques
Ces inconvénients rendent nécessaire d’effectuer d’autres techniques complémentaires non immunochimique.
3-Identification et dosage
Extraction :en 1/2 alcalin
1-Immunoanalyse : peu d’interet
immunoenzymologie (EMIT enzyme multiplied immunoassay)
Immunofluorescence (TDX Abbott - polarisation de fluorescence)
2-Colorimétrique : H3ClO4 + NaNO2 à Bleue (620 nm).
3-Méthodes chromatographiques
Avantage : recherche des antidépresseurs de 2eme génération et combler le vide analytique des méthodes immunologiques réservées seulement aux ADT.
3-1-CCM
Elle n’est pas adaptée a l’analyse toxicologique d’urgence
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Tricycliques
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Imipramine
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FORREST
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Bleue
Persistante
(# phéno)
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TCA +
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Clomipramine
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Trimipramine
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Opipramol
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Amitriptimine
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H2SO4
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Orange.
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Doxépine
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Tétracycliques
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Maprotiline
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Mandelin
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Bleu
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Marquis
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Rouge
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Miansérine
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Mandelin
Liebermann
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violet
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ISRS
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Fluoxétine
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230
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Faible Abs
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H2SO4 : Orange
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3-2-CPG
Détection a capture d’electrons :derivatisation préalable.
Détection azote-phosphore (NPD) : bien adaptée a la recherche et a la quantification des composes azotés et permet d’atteindre une limite basse de quantification
Couplage avec la spectrometrie de masse: permet de realiser une identification formelle et une quantification sur les ions caractéristiques
L’analyse est cependant plus longue que l’HPLC =>nécessite un prétraitement +Difficultés de l’extraction en ligne
Les limites de quantification se situent entre 20 et 100 ng/mL pour 22 antidépresseurs mais ils peuvent ne pas être insuffisamment faible pour certains moléculesà une méthode ne permet pas la quantification de tous les AD aux Concentrations Thérapeutiques
3-3-HPLC
Detection UV par barrettes de diodes ou réseau tournant : techniques de choix
Limite de détection et seuil de quantification très faibles permettant de détecter et de doser 9 ADT ,3 ISRS et 2 ISRSNA
Ce sont des Techniques qui exigent plusieurs protocoles pour la mise en évidence de l'ensemble des molécules recherchées et de disposer de techniciens bien formés.
L’analyseur Remedi ( rapid emergency drug identification (Bio-Rad)), permet de pallier certains inconvénients. :Automate de chromatographie liquide = systeme d’identification a large spectre, avec préparation et analyse en ligne des échantillons.
Un système multicolonne est utilisé pour extraire, purifier et analyser les différentes molécules par une détection UV multilongueur d’onde (ou réseau tournant) couplée a un algorithme informatise et a une base de données de plus de 500 molécules. L’analyse d’un échantillon dure environ 15 minutes et avec une bonne sensibilité.
Ce système permet une appréciation semi-quantitative utile au suivi de l’élimination du toxique
Un système similaire, l’Alliance est également disponible mais ne possède pas, en terme d’utilisation, le degré d’automatisation du Remedi@ (extraction manuelle et temps d’analyse plus long).
HPLC –SM :
Permet d’élargir nettement le champ d’investigation, en termes de sensibilité et de sélectivité de détection.
àLa détection et le dosage de 12 antidepresseurs : les cinq ISRS, le milnacipran (ISRSNA), I’amineptine, la mianserine, la medifoxamine, la tianeptine, I’oxaflozane et la viloxazine.
à La limite de détection correspond à une concentration de 1 ng/mL.
II est actuellement admis qu’en cas d’intoxication aigue par les dérivés tricycliques,
l’identification constitue un élément utile a la prise en charge de l’intoxiqué.
Si les IMAO, ISRS et ISRSNA sont considerés comme beaucoup moins toxiques, il est préférable en cas d’un surdosage polymedicamenteux massif, situation fréquemment rencontrée et exposant au risque de syndrome serotoninergique, de procéder a leur identification et selon les cas la mesure de leurs concentrations sanguines.
Sur un plan analytique, le dépistage des antidépresseurs dans le sang ne peut se contenter des tests immunochimiques limités a la fois par une spécificité trop étroite, par la seule détection des antidépresseurs tricycliques et trop large en raison des faux positifs dus aux réactions croisées avec d’autres xénobiotiques. La recherche efficace dune prise d’antidépresseurs devrait idéalement s’appuyer directement sur une technique séparative capable de détecter et de doser dans le sang l’ensemble des molécules concernées. Une telle approche n’est pas encore disponible et il est aujourd’hui nécessaire d’associer plusieurs méthodologies analytiques pour réaliser une détection exhaustive.
Références
Mémoire du Dr R. Zamoum : ANTIDEPRESSEURS DE 1ère et 2ème GENERATION
Mise au point et validation du dosage plasmatique de la sertraline par HPLC – DAD, 2007.
Helene Martyalbs, Guillaume Hoizeya,b, Denis Lamiablea, Richard Vistelleajb. Intoxications aigue par les antidépresseurs. Revue Française des Laboratoires, avril/mai 2000, No 322
H. Lôo , A. Galinowski, M.-F. Poirier, F. Chauchot, F. Hartmann, M.-O. Krebs, J.-P. Olié. Antidepressants. Classification. EMC-Psychiatrie 1 (2004) 246–254
Letizia Nicastroa, Philippe Milleta, Jean Golazb, Jean-Michel Aubryc, Yves Charnaya. Au-delà des antidépresseurs sérotoninergiques … nouvelles stratégies pharmacologiques. schweizer archiv für neurologie und psychiatrie 2012 ; 163 ( 6 ) : 206 – 13 w
Martine VARACHE-LEMBÈG. LA DÉPRESSION AU XXIe SIÈCLE (*). Bull. Soc. Pharm. Bordeaux, 2007, 146, 131-148
Mégarbane B et Delahaye A, Intoxication aigue par les antidépresseurs tricycliques. Encyclopédie Orphanet. Mars 2003.
F. Hay et P. Linkowski. Antidépresseurs : ATC versus SSRI versus autres nouvelles molécules Rev Med Brux 2004 ; 25 : A 315-20
Vinet, Jonathan .Implication des calcium/calmoduline-dépendente kinase kinases et du facteur neurotrophique BDNF dans le mécanisme d'action des antidépresseurs. Thèse de Doctorat en neurobiologie, Université LAVAL, 2005.
Vaubourdolle, M. (2013). Toxicologie, sciences mathématiques, physiques et chimiques (éd. 3ème, Vol. 4). (W. KLUER, Éd.).
VAUBOURDOLLE, M. (2013). Toxicologie, sciences mathématiques, physiques et chimiques (éd. 3ème). (W.CLUWER, Éd.).
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