Definition de la depression
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Classification historique:Les antidépresseurs tricycliques (TCA) avec l’amitriptyline et l’imipramine ont été les premiers découverts, suivis par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine. Les effets indésirables, en particulier la cardiotoxicité des TCA (surtout en cas de surdosage) et les crises hypertensives des IMAO (interactions avec la tyramine alimentaire, le fameux cheese effect) ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d’efficacité thérapeutique identique mais de meilleure tolérance. La notion de sélectivité est alors apparue avec les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la noradrénaline (NA) ou de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5HT), ces nouvelles molécules ont montré une efficacité équivalente aux antidépresseurs de première génération et moins d’effets secondaires surtout en cas de surdosage. La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l’une de l’autre par l’affinité de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la dopamine (DA), a conduit aux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la monoamine oxydase A ou B. On distingue ainsi, le moclobemide et la toloxatone( inhibiteurs sélectifs et réversible de la monoamine oxydase A), la sélégiline (inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase B), indiquée dans la maladie de Parkinson. Ces caractères réversibles et sélectifs différencient ces nouveaux produits des anciens IMAO. Pour ce qui est des derniers antidépresseurs connus, il est clair que leur effet thérapeutique résulte d’une action simultanée sur plusieurs grands systèmes de neurotransmission. Ainsi la mirtazapine, le milnacipran et la venlafaxine agissent à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques.
Parallèlement à leurs actions antidépressives, les antidépresseurs peuvent présenter des effets annexes (ou connexes), dont les effets psychostimulants ou sédatifs. Une classification tenant compte de ces propriétés existe, mais la variabilité de ces effets en fonction des individus et des doses représente une sérieuse limite
On peut distinguer :
Les imipraminiques comprennent :
Les apparentés aux tricycliques : maprotiline, viloxazine, miansérine De structure bi, tri ou tétracyclique, ils ne présentent pas la toxicité des imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques) et sont souvent d’efficacité comparable à celle des tricycliques Parmi les tricycliques, deux groupes sont individualisés, en référence à leur activité monoaminergique prévalente et à leur structure chimique :
milancipran, venlafaxine (qui agit aussi à un moindre degrés sur la dopamine)
On distingue : -les IMAO non sélectifs et irréversibles : I’iproniazide, Phenelzine - inhibiteurs sélectifs et réversibles de la MAO-A, le moclobémide et la toloxatone.
Les antidépresseurs sont divisés en différentes familles: Les antidépresseurs exercent leurs effets thérapeutiques par action sur les systèmes monoaminergiques. Lors d’épisodes dépressifs, la neurotransmission aminergique (essentiellement noradrénergique et sérotoninergique)est diminuée , l’importance accordée à chacun des neuromédiateurs incriminés a constamment évolué dans le temps, avec en parallèle la mise au point de molécules agissant sur les deux systèmes monoaminergiques, ou, préférentiellement sur l’un ou l’autre système. Au niveau du neurone présynaptique, le neurotransmetteur est biosynthétisé à partir d'un aminoacide précurseur (La NA et la DA à partir de la phénylalanine et de la tyrosine; l’enzyme clef de la régulation de cette synthèse est la tyrosine-hydroxylase, La 5HT est synthétisée à partir du tryptophane), puis stocké dans des vésicules intracytoplasmiques. Lorsque le potentiel d'action atteint la terminaison neuronale, il provoque l'ouverture de canaux calciques voltage-dépendants : l'entrée cellulaire du Ca++ entraîne la fusion des vésicules de stockage avec la membrane plasmique et la libération du neurotransmetteur dans l'espace synaptique (exocytose). Dans l'espace interneuronal, trois évolutions sont possibles pour le neurotransmetteur : • recapture active par un transporteur protéique spécifique du neurotransmetteur, puis désamination métabolique (monoamine oxydases), conduisant à son inactivation. • liaison à des récepteurs spécifiques postsynaptiques. Ces derniers peuvent être couplés à des canaux ioniques ou à des enzymes membranaires dont l'activation (ou l'inactivation) est responsable de la réponse biologique par l'intermédiaire d’un second messager. Généralement, la transduction du signal résulte de modifications biochimiques de nucléotides cycliques intracellulaires impliqués dans le fonctionnement des protéines kinases. • liaison à des récepteurs présynaptiques. Certains sont situés sur la terminaison nerveuse ayant libéré le neurotransmetteur (autorécepteurs), ou peuvent appartenir à des terminaisons impliquées dans la libération d'un neurotransmetteur différent (hétérorécepteurs). D’autres sont localisés sur le corps neuronal ou sur des ramifications dendritiques (récepteurs somatodendritiques). Les récepteurs présynaptiques jouent un rôle primordial dans la régulation du fonctionnement neuronal : -la stimulation des autorécepteurs somatodendritiques couplés à des canaux K+ provoque une déplétion potassique conduisant à une hyperpolarisation membranaire (inhibition de l'activité électrique cellulaire) ; -la stimulation des autorécepteurs situés à l'extrémité neuronale est impliquée dans la rétroinhibition de la libération vésiculaire du neurotransmetteur (contrôle de la concentration synaptique en neuroamine). CIBLES THERAPEUTIQUES Les antidépresseurs (ou thymoanaleptiques) visent à potentialiser la transmission interneuronale des neuroamines afin d'accroître la probabilité de stimulation des récepteurs postsynaptiques par leurs ligands naturels. Plusieurs stratégies thérapeutiques sont envisageables : 1) Inhibition de la recapture présynaptique Ce mécanisme est reconnu pour la plupart des composés antidépresseurs. Les différences portent sur le degré de sélectivité : les antidépresseurs tricycliques de première génération s’opposent à la fois à la recapture de la noradrénaline et à celle de la sérotonine (dans la littérature anglosaxone, ces molécules sont parfois regroupées sous l’appellation SNRI : Serotonin/Noradrenalin Reuptake Inhibitors). L'amineptine, seul inhibiteur sélectif de la recapture dopaminergique, a été retirée du marché en raison de phénomènes de dépendance consécutifs à certaines utilisations abusives non thérapeutiques. Les molécules plus récentes sont caractérisées par un haut degré de sélectivité à l’égard du transporteur de la sérotonine (SSRI : Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). 2) Inhibition de la dégradation métabolique Historiquement, c'est le mécanisme d'action initialement recherché, ouvrant ainsi la voie des antidépresseurs IMAO. 3) Action sur les récepteurs des neurotransmetteurs Divers processus concernant les récepteurs pré- ou postsynaptiques peuvent participer aux propriétés pharmacologiques des antidépresseurs. Pour une même molécule, des actions a priori contradictoires semblent possibles, mais correspondent à des transformations adaptatives au niveau de certains récepteurs, résultant d’une administration prolongée de ces substances. • Récepteurs présynaptiques Les auto- et hétérorécepteurs adrénergiques jouent un rôle essentiel dans le contrôle de la libération des neurotransmetteurs à partir des vésicules de stockage : la stimulation de ces récepteurs se traduit par la mise en oeuvre d’un mécanisme de rétro-inhibition. La recherche d’un blocage de ce processus est donc à la base de la conception d’antidépresseurs antagoniste. D’autre part, les récepteurs somatodendritiques sérotoninergiques 5- HT1A interviennent dans la régulation de l’activité électrique neuronale, ce qui explique que la désensibilisation de ces récepteurs constitue une autre cible thérapeutique. • Récepteurs postsynaptiques L'administration prolongée d'antidépresseurs induit des changements adaptatifs de nature différente selon le domaine monoaminergique considéré. Toutefois, la signification fonctionnelle de ces modifications ainsi que leur réelle participation à l'effet thérapeutique ne sont pas toujours clairement établies. Pour le domaine sérotoninergique, le comportement suicidaire de nombreux patients déprimés semble être associé à une hypersensibilité des récepteurs postsynaptiques sérotoninergiques 5-HT2 : la recherche d'une désensibilisation de ces récepteurs constitue une stratégie logique dans la recherche de molécules antidépressives. Les mécanismes responsables des changements adaptatifs des récepteurs ont été particulièrement étudiés dans le cas des récepteurs couplés à des protéines G, et se situent au niveau de la signalisation cellulaire. La transduction des signaux passe par l'activation de diverses sous-unités α des protéines G, entraînant des réponses biologiques différentes : L'activation de la sous-unité Gαs stimule l'adénylate cyclase, avec pour conséquence une accumulation d'AMP cyclique, suivie d'une activation de la protéine kinase A ; • Par contre, la sous-unité Gαq gouverne une voie de signalisation différente impliquant la phospholipase C à l'origine de la formation d'autres messagers secondaires tels que l'inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol : Le diacylglycérol est un puissant activateur de la protéine kinase C, qui intervient dans l'activation de nombreuses macromolécules membranaires (canaux ioniques, protéines de transport, …). L'IP3 stimule la libération du Ca++ à partir de ses sites de stockage intracellulaires (ce cation est indispensable à la régulation de diverses protéines kinases) ; La protéine Gαs constituerait une cible commune dans toutes les thérapeutiques antidépressives (augmentation du couplage avec l'adénylate cyclase). Les sels de lithium (utilisés dans le traitement et la prévention des récidives dans la psychose maniaco-dépressive) semblent agir sur les voies passant par la protéine Gαq. Le lithium interférerait dans la signalisation impliquant l'IP3, en inhibant les phosphatases qui permettent normalement la régénération du phosphatidylinositol 4,5-diphosphate (PIP2).  D’autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression, citons le système cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). La biologie de la dépression n’est pas simple et tous les mécanismes d’action des antidépresseurs ne sont pas encore élucidés. Leurs différentes cibles sont rassemblées dans le Tableau I.  NOUVEAUX CONCEPTS D’ACTION Les recherches les plus récentes sur les antidépresseurs avancent plusieurs hypothèses nouvelles de modes d’action. La tianeptine, par exemple, diffère pharmacologiquement des autres antidépresseurs en ce qu’elle module le système sérotoninergique et prévient l’atrophie de l’hippocampe induite par le stress. L’hypothèse selon laquelle les neurones hippocampiques subiraient une diminution de taille entraînant leur dysfonctionnement pendant la dépression, est soutenue par les études cliniques d’imagerie qui objectivent une diminution du volume du cerveau et des structures concernées. Elle apporterait une explication cellulaire et moléculaire de la dépression, cohérente avec un mécanisme distal par rapport au récepteur des neurotransmetteurs. Des études récentes suggèrent une anomalie de l’expression de gènes produisant des facteurs neurotrophiques, tels que le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) indispensable à la survie et à la fonction des neurones. Ainsi le mode d’action des antidépresseurs ne se limite pas seulement à une simple restauration de la neurotransmission. Il implique des cibles situées très en aval de la synapse, en relation avec la transduction du signal .
Les antidépresseurs tricycliques ou imipraminiques sont les antidépresseurs les mieux connus sur le plan toxicologique. L’homogénéité de cette classe est du à leur structure commune leur conférant une toxicité et une prise en charge thérapeutique similaire. Structure : Possédant une parenté structurale avec les phénothiazines, l’imipramine diffère de la chlorpromazine par la substitution d’un pont éthylène au soufre du cycle médian de la phénothiazine : le noyau Imipramine est tricyclique avec un cycle central heptagonal.  Les imipraminiques comprennent : En 1ere géneration :
Substances apparentés aux tricycliques : Maprotiline, miansérine, viloxazine, amineptine : Ces antidépresseurs sont d’apparition plus récente et possèdent des particularités propres à chaque spécialité. De structure bi, tri ou tétracyclique, ils ne présentent pas la toxicité des imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques) et sont souvent d’efficacité comparable à celle des tricycliques de référence (imipramine) lors des essais comparatifs. Indications : Ce sont les états dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique, sachant que le caractère endogène de la dépression est classiquement décrit comme facteur prédictif d’une bonne réponse au traitement. Aujourd'hui, les tricycliques restent la référence dans la prise en charge des dépressions sévères. Autres intérêts thérapeutiques :
Mecanisme d’action : Le mécanisme d’action de leur effet antidépresseur implique l’inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine. Parmi les tricycliques, deux groupes sont individualisés, en référence à leur activité monoaminergique prévalente et à leur structure chimique :
Le blocage partiel des récepteurs histaminique, alpha-adrénergique et muscarinique, induit également sédation, vasodilatation, convulsions et effets anticholinergiques. - Blocage des récepteurs muscariniques Sécheresse buccale, vision floue, rétention urinaire, constipation, troubles de la mémoire - Blocage des récepteurs histaminiques H1 Sédation, prise de poids - Blocage des récepteurs adrénergiques a1 Hypotension orthostatique, vertiges L’effet ‘quinidine-like’, du à l’inhibition des échanges de sodium et d’autres ions, confère aux ADT des effets antiarythmiques et proarythmiques en cas de surdosage.
-Maprotiline : un quadricyclique, cet antidépresseur tétracyclique inhibe la recapture de la noradrénaline, et dans une moindre mesure celle de la sérotonine. Elle possède également un effet α1 adrénergique, un effet antihistaminique peu marqué et un effet anticholinergique modéré. -Le viloxazine (Vivalan) : dépourvu de composante anticholinergique et antihistaminique, Cet antidépresseur bicyclique inhibe sélectivement le recaptage de la noradrénaline (effet IRN). -miansérine (Athymil) : dibenzopyrazinoazépine dont le mécanisme aminergique différe de celui des antidépresseurs tricycliques. Cette molécule bloque les récepteurs α2 adrénergiques avec, comme résultante, une augmentation de la conversion de noradrénaline ; elle possède des propriétés antihistaminiques et influence très peu les mécanismes sérotoninergiques centraux. Peu d'effets anticholinergiques. Effets indésirables: fréquents, ils sont souvent bénins, ne nécessitant que rarement l’arrêt complet du traitement. On distingue:
Le seuil épileptogène est abaissé
Les arythmies et les troubles de conduction avec risque de mort subite sont liés aux surdosages et représentent le risque majeur des antidépresseurs tricycliques, notamment sur terrains prédisposés.
Contre-indications : Les plus absolues sont représentées par : Les troubles sévères de la conduction cardiaque, Le glaucome par fermeture de l’angle, Les hypertrophies et adénomes prostatiques, l’hypersensibilité à l’un des produits. Interactions avec d'autres médicaments : Leur effet peut être augmenté par : - anti-inflammatoires (liaison aux protéines plasmatiques) - cimétidine (inhibition des CYP P450) - fluoxétine (inhibition des CYP P450) est aussi un anti-dépresseur!) Leur effet peut être diminué par: - barbituriques (induction du métabolisme hépatique) Ils augmentent l'effet de sédation de l'alcool , des opiacés et des hypnotiques Ils inhibent l'effet antihypertenseur de la clonidine et des beta-bloquants Ils potentialisent l'effet des sympathomimétiques L’association aux IMAO non sélectifs est contre-indiquée, la règle étant de respecter un intervalle de 15 jours après l’arrêt des IMAO (inversement, un intervalle de 5 jours est suffisant pour passer des antidépresseurs tricycliques aux IMAO). Pharmacocinétique : Absorption : Leur résorption est rapide et leur biodisponibilité est généralement faible, en raison d’un effet marqué de premier passage hépatique, variable suivant la molécule. L’apparition rapide du pic de concentration explique que la plupart des décès lors d’intoxication surviennent en dehors de l’hopital. Les effets anticholinergiques des ADT peuvent allonger leur propre temps de présence dans le tractus digestif et entrainer une dégradation retardée de l’état de l’intoxiqué. Distribution : Le volume de distribution élevé des molécules mères et de leurs métabolites non conjugués signe des concentrations intracellulaires importantes, notamment au niveau du cerveau et du cœur. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques, d’environ 95 %, est extrêmement sensible aux variations de pH. Le Taux sanguin n’est jamais élevé (1-2mg/l) Métabolisme : Le métabolisme hépatique impliquant le système cytochromes p450 (déméthylation et hydroxylation) de la plupart des ADT donne naissance à des métabolites actifs dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule mère. les amines tertiaires fournissent majoritairement des amines secondaires, qui possèdent habituellement une activité antidépressive : par exemple, l’imipramine aboutit à la désipramine , l’amitriptyline à la nortriptyline . Elles forment également des derives hydroxylés, qui peuvent se prêter à des conjugaisons, notamment avec l’acide glucuronique. Les amines secondaires se transforment préférentiellement en dérivés hydroxylés (qui peuvent aussi se conjuguer) et, secondairement, en amines primaries. Exemple du métabolisme de l’imipramine qui est une amine tertiaire  Elimination : l’élimination rénale est très variable : moins de 10 % pour la clomipramine et plus de 80% pour l’amitriptyline sous forme de métabolites (glucuronides). Elle est lente (10j) a cause du cycle entéro-hapatique et la forte fixation tissulaire (d'où l'inefficacité des traitements épurateurs). La demi-vie d’élimination de la molécule mère, variable suivant l’antidépresseur considéré et l’individu, peut être allongée en raison de la saturation des enzymes microsomiales hépatiques lors d’intoxication. Souvent, la demi-vie des molécules, proche de 24 heures, autorise la prise unique. Il existe un passage transplacentaire et dans le lait maternel.  Toxicité :
Les ADT sont les plus toxiques des antidépresseurs. L’ingestion d’une dose de 0,5 g de principe actif est potentiellement toxique, celle d’une dose de 1 g peut avoir des conséquences graves, celles supérieures à 2 g engagent le pronostic vital. Les enfants sont particulièrement sensibles aux intoxications par les ADT (effets épileptogène et cardiotoxique), la dose létale étant alors de l’ordre de quelques centaines de milligrammes. Les signes de l’intoxication atteignent leur intensité maximale au bout de 4 à 12 heures environ et les complications potentiellement létales sont habituellement notées dans les 6 heures suivant l’ingestion. Les propriétés pharmacologiques des antidépresseurs expliquent les trois syndromes majeurs observés au cours des intoxications: effets anticholinergiques, toxicité cardiaque (effet proarythmogène) et toxicité centrale (sédation et convulsions) qui peuvent entrainer un coma avec décès du patient, essentiellement du aux deux derniers effets. Toutefois, il existe des différences en termes de toxicité entre les ADT, selon la molécule en cause et la sensibilité du sujet. Moins de toxicité aiguë avec les hétérocycliques (2ème génération) Traitement:
-Monitoring : surveillance clinique + E.C.G. ; -intubation/ventilation mécanique ; -convulsion : diazépam I.V. + ventilation assistée ; -hypotension artérielle :
-arythmie: Anti-arythmiques de classe I sont contre indiqués (bloqueurs du Na+) Troubles de conduction : perfusion de sels de Na+ molaires + KCl Tachycardie ventriculaire : Lidocaine Arrêt cardiaque : adrénaline + massage cardiaque.
-lavage gastrique: le vidange est retardée, donc l’efficacité perssiste jusqu'à la 12ième heure ; -charbon activé : dose unique de 50g d'emblée si état asymptomatique ou après lavage gastrique si intoxication sévère, puis répéter toutes les 4h pendant 24h (jusqu'à arrêt du cycle EH). Remarque : le traitement épurateur est inutile (forte liaison aux protéines plasmatiques) Traitement spécifique en cours : Fab anti-ADT.
La symptomatologie est surtout dominée par une altération de l’état de conscience pouvant aller jusqu’au coma, troubles cardiovasculaires. On peut observer une hyperthermie et une rigidité musculaire lors d’ingestion massive ou lors d’associations avec ADT ou inhibiteurs sélectifs de sérotonine ISRS induisant un syndrome sérotoninergique. Moins fréquemment prescrits que les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs des monoamines oxydases (IMAO) sont divisés en fonction de leur action sur l’enzyme la Monoamine oxydase MAO (enzyme intracellulaire, fixée sur la membrane des mitochondries ; retrouvée au niveau su système nerveux, du foie et de l'épithélium intestinal. Ces M.A.O. convertissent les catécholamines en aldéhydes correspondants avec deux spécificités : la MAO-A : dont les substrats préférentiels sont la NA et la 5HT ; et la MAO-B : dont le substrat préférentiel est la dopamine) en 3 types : -Les IMAO non sélectifs:Ce sont les plus anciens, irréversibles représentés par l’iproniazide et la phenelzine. Leurs efficacité est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques de référence mais ils ne sont jamais proposés en première intention du fait de leur maniement malaisé. Ces produits restent réservés aux états dépressifs résistant à un traitement bien conduit par antidépresseurs tricycliques. - Les effets indésirables: sont liés essentiellement au blocage de la dégradation des catécholamines, notamment périphériques : Les hypotensions orthostatiques sont fréquentes, les accès hypertensifs soudains sont décrits, notamment en cas de prise alimentaire de tyramine (dégradée au niveau de l’intestin par la MAO-A mais si l’enzyme est inactive celle si passe dans la circulation et libère la noradrénaline). Des troubles neurologiques comme des polynévrites, des convulsions sont possibles. Des hépatites fulminantes sont à l’origine du retrait du marché de la plupart des IMAO de type hydrazide. En cas d’anesthésie générale, un délai de quinze jours doit être respecté. Les aliments riches en tyramine sont interdits pendant le traitement, ainsi que l’association à d’autres médicaments. - un IMAO-B : sélégiline utilisé dans la maladie du parkinson. -deux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la MAO-A, le moclobémide et la toloxatone (retiré du marché). Mécanisme d’action : Les IMAO agissent par inhibition des monoamines oxydases, enzymes responsables du catabolisme de la noradrénaline, de la dopamine et de la sérotonine. Les effets de cette inhibition sont particulièrement marqués au niveau du SNC. Les IMAO non sélectifs possèdent un groupement réactif sur la structure de la phenylethylamine : hydrazine, proparglylamines, cyclopropylamines. Ces groupements se fixent de façon covalente sur l'enzyme, il en résulte une inhibition non compétitive, irréversible et de longue durée (environ plusieurs semaines). Les IMAO ne sont pas particulièrement spécifiques de cette enzyme et inhibent plusieurs enzymes du métabolisme, d'où la possibilité d'interactions médicamenteuses. Ces IMAO produisent une augmentation rapide et prolongée de la 5HT (+++), de la NA (++) et de DA (+) dans le cerveau. Cette augmentation existe aussi dans d'autres tissus comme le coeur, le foie et l'intestin ainsi que dans le plasma. Les IMAO-A affectent surtout le métabolisme de la sérotonine et se distinguent par une potentialisation plus faible de l’effet vasopresseur de la tyramine. Pharmacocinétique : Les IMAO sont rapidement résorbés, le pic plasmatique survenant dans les 2 heures suivant l’ingestion. L’effet de premier passage hépatique est important. Tous les IMAO sont métabolisés par le foie et leur excrétion urinaire est faible. Leur demi-vie d’élimination est courte  Toxicité Les IMAO non sélectifs induisent un syndrome adrénergique et /ou sérotoninergique alors que les inhibiteurs sélectifs n’induisent qu’un syndrome sérotoninergique. Cette toxicité est majorée par la co-ingestion de médicaments (ou de drogues) à effet sérotoninergique (autres antidépresseurs, lithium, LSD, ectasy...) ou noradrénergique (sympathomimétiques directs ou indirects, certains antihypertenseurs) et d’aliments contenant de la tyramine (fromage). L’intoxication aigue par l’iproniazide est grave, pouvant se manifester par des troubles du système nerveux central (hallucination, agitation, coma , convulsions), des troubles cardiovasculaires (tachycardie, hypo-hypertension), des troubles de l’hémostase et métaboliques . Ces signes apparaissent rarement en moins de 12 heures après l’ingestion et peuvent ne disparaitre qu’après plusieurs jours et peuvent conduire à la mort. Il est de ce fait peu utilisé et a été remplacé par moclobémide dont l’intoxication est généralement bénigne ne s’observant qu’a des doses supérieures à 2-3 g.
 Ces antidépresseurs sérotoninergiques se sont beaucoup développés, en raison d’une efficacité semblable à celle des tricycliques mais avec des effets anticholinergiques faibles (voire nuls) et une absence de toxicité cardiaque. Leurs indications se sont étendues à des entités autres que la dépression. Le véritable problème est de les différencier entre eux et de tenter de dégager des profils plus ou moins spécifiques. Leur apparition est relativement récente (1988) Les cinq IRS ne sont pas entièrement équivalents : puissance et sélectivité de l'inhibition de la recapture de la 5HT (la fluoxétine étant le moins puissant, le citalopram étant le plus sélectif) ; -un patient non répondant un à ISRS peut répondre à un autre ISRS ; -ont une structure très hétérogène, ce qui explique qu'ils ne puissent pas être détectés en routine par l'analyse toxicologique. Indications: Ce sont les états dépressifs de toutes natures. Les IRSS sont les antidépresseurs les plus prescripts . Leur utilisation en première intention est aisément justifiable chez les sujets âgés, polymédicamentés, souffrant de pathologies cardio-vasculaire et chez les sujets présentant des idées suicidaires. Sur ce dernier point, il semble raisonnable, en première intention, de préférer un médicament moins toxique en cas de surdosage. Cinétique: *Absorption : bonne absorption digestive après administration orale ; l’effet de premier passage hépatique est important. Le pic plasmatique est de 4-8h ,(fluoxétine, sertraline) ont une absorption ralentie par l’alimentation. *Distribution : large ; Forte liaison aux protéines plasmatiques. *Métabolisme : hépatique ; Bioactivation : fluoxétine (norfluoxétine) +citalopram (déméthylcitalopram) Fluxétine et paroxétine inhibent leurs propres métabolisme; fluoxétine (-) celui de la sertraline *Elimination : rénale ; Forme inchangée très faible ; T1/2 = 24h sauf fluoxétine =2-3j  Mécanisme d'action : Les ISRS, bloquent le transporteur de recapture de la sérotonine (sert) qui seront séquestrés par la suite , augmentant ainsi la sérotonine présente dans la fente synaptique. Cette augmentation de la sérotonine dans la fente synaptique induit une activation des auto-récepteurs de la sérotonine et des somatorécepteurs - ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la sérotonine - contraire, dans un premier temps - à l'effet voulu.   Mais, la prise répétée de l'antidépresseur, pendant au moins 2 à 4 semaines, entraîne une hyperactivation des auto-récepteurs et donc, leur désensibilisation progressive. En s'adaptant, ils ne bloquent plus la synthèse de la sérotonine, qui s'accumule dans la fente synaptique (blocage du transporteur et de la recapture). Ainsi, les antidépresseurs ne sont cliniquement efficaces qu'au bout de 2 à 4 semaines de traitement quotidien et ne doivent jamais être interrompus brutalement (effet rebond). *La puissance respective des différents ISRS sur cette recapture est variable ; Désensibilisation des récepteurs post synaptiques réduisant les effets secondaires à long terme. *Ils sont sélectifs de la recapture de la sérotonine, ceci ne signifie pas qu'ils n'ont aucun effet sur la recapture des autres neurotransmetteurs, mais que l'effet sur la 5HT apparaît pour des concentrations plus faibles que l'effet sur les autres neurotransmetteurs (Fluoxétine est 10 à 192 fois plus puissante sur la 5HT que sur la NA) Effets indésirables : Ils concernent le plus souvent l’appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l’anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. Des syndromes de sevrage ont été décrits, d’ou la règle de la décroissance posologique lorsqu’on envisage d’arrêter le traitement. Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, justifie l’arrêt immédiat du traitement. Il est lié à certains surdosages ou à des interactions et peut entraîner une hospitalisation, voire la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d’ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma). Interactions: Elles sont à connaître, les ISRS étant capables d’interagir avec des médications concomitantes, selon les mécanismes suivants : - Inhibition enzymatique hépatique : Cette propriété explique le risque d’interaction avec les antidépresseurs tricycliques, les anticonvulsivants (Carbamazépine et acide valproique), les antipsychotiques et les benzodiazépines. - Association à d’autres produits sérotoninergiques : le risque de syndrome sérotoninergique déconseille fortement l’association aux IMAO même sélectifs, à la clomipramine et à la buspirone. - Perturbations électrolytiques : Les ISRS sont susceptibles d’entraîner une hyponatrémie, l’administration concomitante de diurétique augmente ce risque. Toxicité : La toxicité aiguë des ISRS est généralement moins importante que celles des classiques antidépresseurs tricycliques. Dans la majorité des cas, l'intoxication aiguë est bénigne, pratiquement asymptomatique ou avec des symptômes peu marqués (troubles digestifs, somnolence). Une dépression importante du système nerveux central est rare, plus souvent le fait d'une association à d'autres molécules psychotropes.
Traitement : -Evacuation digestive ; -traitement symptomatique (hyperthermie —> refroidissement extrerne).
D’autres molécules ont émergé ultérieurement et peuvent être classées en fonction de leur(s) mode(s) d’action privilégiée. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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