I acides amines, generalites








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METABOLISME DE L’EXERCICE




UV 303/308

METABOLISME DES ACIDES AMINES
P.Pilardeau


METABOLISME DES ACIDES AMINES
I - ACIDES AMINES GENERALITES
II - CYCLE DE L’UREE
III - AMMONIAQUE
IV - METABOLISMES SPECIFIQUES DES A.A.
V - ACIDES AMINES ET EXERCICE PHYSIQUE

METABOLISME DES ACIDES AMINES

I ACIDES AMINES, GENERALITES



Les acides aminés sont les principaux fournisseurs et transporteurs d'azote (en dehors de l'alimentation notre organisme est dans l'incapacité de fixer l'azote atmosphérique). Au nombre de 23, les acides aminés participent à l'énergétique (acides aminés glucoformateurs et acidocétosiques), au métabolisme de l'azote (glutamate, aspartate), à la synthèse de neurotransmetteurs (phénylalanine, glutamine, tryptophane) à la synthèse des protéines de structure (membranes) et des enzymes qui caractérisent notre espèce.
Chez un homme de 70 kg le pool des acides aminés libres représente 121.5 g dont 35 g de taurine, soit 0,17% du poids corporel.



80% des acides aminés sont localisés dans les muscles squelettiques. Les 20% restant se partagent entre le foie et le système circulatoire.


Il n'existe pas réellement de "réserve" d'acides aminés, mais un équilibre entre les synthèses et le catabolisme des protéines. Cet équilibre est remis en question lors de la croissance, des processus pathologiques, de la sénescence et par l'exercice physique (catabolisme pendant l’activité musculaire, anabolisme lors de la phase de récupération)



1.1 ACIDES AMINES ALIMENTAIRES
Les acides aminés libres sont tous issus de l'alimentation. Les principales sources alimentaires sont les protéagineux (haricot blanc, lentilles….), et les protéines d’origine animale. Suivant les cultures et les disponibilités alimentaires (en cas de disette, ce sont les premiers nutriments à manquer), les protéines doivent représenter 8 à 15¨% de notre apport calorique journalier.

Les protéines sont dégradées dans l’estomac (pepsine), puis dans le duodénum (élastase, trypsine, chymotrypsine) et dans l’intestin (carboxy et aminopeptidase).

Les acides aminés absorbés sont directement transférés dans la veine porte, puis, après passage dans le foie, dans la grande circulation.

L’équilibre alimentaire des acides aminés, théoriquement comparé au blanc d’œuf ?, est variable suivant l’origine du nutriment. Les protéines animales sont plus en rapport avec les besoins humains que les protéines végétales.

1.2 PENETRATION DANS LA CELLULE



Ce passage est un processus actif réalisé contre un gradient de concentration. Il existe des systèmes propres à certains acides aminés mais aussi un système commun particulièrement actif dans le rein, le cerveau, le foie et l'intestin. Ce système est connu sous le nom de cycle du gamma glutamyl.
Le glutathion est utilisé dans les membranes de ces cellules pour faciliter le passage des acides aminés dans le cytosol. L’enzyme permettant la fixation de l’aminoacide sur le glutathion est la gamma GT (glutamyl transpeptidase). Ce complexe entre dans la cellule et libère dans le cytoplasme l’acide aminé dont il était chargé.


+ Cycle du gamma glutamyl

Dans un premier temps le glutathion fixe l’acide aminé à transporter du côté externe de la membrane. Le passage transmembranaire est effectué grâce à la gamma GT. Une fois dans la cellule l’acide aminé transporté est libéré dans le cytosol tandis que le glutathion est dégradé. Pour le transport de l’acide aminé suivant, une nouvelle molécule de glutathion doit être synthétisée.
* Fixation de l'acide aminé à transporter
La gamma glutamyl transpeptidase est la première étape du cycle; elle permet la fixation d'un acide aminé sur une molécule de glutathion. Il s'agit d'une réaction intramembranaire.
GT

Ac Aminé + Glutathion Gamma glutamyl amino acide

+ Cystéinyl – glycine
* Libération de l'acide aminé dans le cytosol
Dans le cytosol ce complexe libère son acide aminé tandis que l'acide glutamique se trouve sous forme cyclisée (5 oxoproline).
Gamma glutamyl amino acide 5 Oxoproline + Acide Aminé

* Régénération de l'acide glutamique
Il s'agit d'une réaction consommant de l'énergie.
Oxoprolinase

5 Oxoproline Acide glutamique

ATP ADP
* Synthèse du glutathion
Elle est réalisée en deux étapes nécessitant chacune une molécule d'ATP. Dans un premier temps la cystéine est fixée par la gamma glutamyl cystéine synthétase, dans un deuxième temps la glycine est ajoutée à la gamma glutamyl cystéine par la glutathion synthétase pour donner le glutathion.
Le bilan de ce cycle est de 3 ATP par acide aminé incorporé dans le cytosol.
L’intoxication alcoolique libère dans le plasma des GT provenant des hépatocytes. Le dosage de cette enzyme est un bon moyen de suivre l’abstinence ou la récidive des patients. Il faut noter que certains médicaments comme les inhibiteurs de l’HMG CoA réductase peuvent provoquer des augmentations des GT plasmatiques.



Glutathion Acide aminé






GT






3 ATP




Resynthèse du Acide aminé

Glutathion


Cycle du gamma glutamyl transférase



1.3 METABOLISME
Leur métabolisme se trouve au carrefour entre les lipides et les hydrates de carbone.



Protéines Hydrates de Protéines

alimentaires carbone catabolisme




Acides aminés libres




Anabolisme Catabolisme




Synthèse Désamination NH2 Urée

protéique ou transamination




Alpha céto acides




Plasma Structure Enzymes

Acétyl CoA Pyruvate







Lipogenèse Cycle de Néoglucogenèse

Krebs
Le flux d'acides aminés (Q) est équilibré entre l'apport protéique alimentaire (A) et le catabolisme protéique (P), d'une part, et leur utilisation comme élément de synthèse protéique (S) et leur oxydation (O) d'autre part.

Q = P + A = S + O
Chaque acide aminé peut perdre son radical aminé par désamination ou transamination et son groupement carboxyle par décarboxylation. A une exception près la désamination précède la décarboxylation.
1.3.1 Désamination et transamination
Ces deux opérations consistent à détacher un NH2 de l'acide aminé pour donner un alpha céto acide. Dans le cas de la désamination le NH3 est libéré dans le milieu cellulaire, dans le cas de la transamination le NH3 est fixé sur un autre céto acide.
1.3.1.1 Désamination
La désamination n'est possible chez l'homme que pour l'acide glutamique et la glutamine (encore s’agit-il du NH2 situé à l’extrémité de la molécule). Elle aboutit à la formation d'un radical NH3 qui pourra entrer dans le cycle de l'urée au niveau hépatique ou être éliminé sous forme de NH4 au niveau rénal.
Glutamate déshydrogénase

Glutamate + H2O Alpha céto glutarate + NH3

NAD NADH2



La glutamate déshydrogénase est une réaction réversible ubiquitaire capable de fixer des NH3 sur l'alpha céto glutarate :




Dans le foie et le rein, cette réaction fonctionne dans le sens de la désamination.

Dans les autres cellules, y compris dans le muscle, cette réaction fonctionne toujours dans le sens alpha-cétoglutarate Glutamate du fait des différentes concentrations de substrats (la désamination n’est donc jamais possible à ce niveau).

Un équivalent de désamination portant sur le NH2 supplémentaire des acides di-aminés (asparagine, glutamine), est également possible. Ces désaminations jouent un rôle important dans le cycle de l'urée et au niveau des cellules endothéliales (libération d'ammoniaque dans le sang).
Glutaminase

Glutamine Acide glutamique + NH3
1.3.1.2 Transamination
La transamination d'un acide aminé correspond à une oxydation et à la formation d'un acide alpha cétonique. Le radical amine n'est pas libéré mais fixé sur un accepteur (oxaloacétate, pyruvate, alpha-cétoglutarate).




R1- CH2 - CH – COOH R1 - CH2 - CO - COOH

I

NH3

Acide alpha aminé 1 Acide alpha cétonique 1
R2 - CH2 - CO – COOH R2 - CH2 - CH - COOH

I

CH3

Acide alpha cétonique 2 Acide alpha aminé 2

= Principales transaminations
Deux transaminases sont représentées dans la totalité des cellules y compris les érythrocytes, la glutamate-pyruvate-transaminase (GPT), et la glutamate-oxaloacétate transaminase (GOT).
GPT

Glutamate + pyruvate alpha céto glutarate + alanine





GOT

Glutamate + oxaloacétate alpha céto glutarate + aspartate

Ces deux enzymes cellulaires (cytoplasme + mitochondrie) peuvent passer en petite quantité dans le plasma. Toute destruction tissulaire augmentera ces valeurs (Exercice physique, hépatite, infarctus, embolie...)

1.3.2 Décarboxylation



La décarboxylation est possible pour un certain nombre d'acides aminés comme l'acide alphacéto glutarique et les acides aminés branchés. Il s'agit d'une décarboxylation oxydative dont le schéma général est le suivant :

SH-CoA Déshydrogénase

R-CO-COOH R-CO-SCoA + CO2

NAD NADH2



Il existe trois décarboxylations pour oxyder la totalité du pyruvate. La première transforme le




Pyruvate en acétyl CoA, la seconde décarboxyle le citrate en alpha cétoglutarate, et la
troisième transforme l’alpha cétoglutarate en Succinyl CoA.

1.3.2.1 Décarboxylation du pyruvate
La décarboxylation du Pyruvate, déjà étudiée dans le paragraphe destiné aux hydrates de carbone, est également une décaboxylation oxydative.
HS-CoA C02
Pyruvate déshydrogénase

Acide pyruvique Acétyl CoA

NAD NADH2




Cette réaction « d'entrée »  des hydrates de carbone dans le cycle de Krebs est totalement irréversible


        1. Décarboxylation du citrate


Il s’agit de la deuxième réaction du cycle de Krebs



Citrate déshydrogénase

Citrate Acide alpha céto glutarique + CO2

NAD NADH2



Cette décarboxylation oxydative n’est pas, comme c’est le cas pour le Pyruvate et l’alpha Cétoglutarate, associée HS-CoA.

1.3.2.3 Alpha cétoglutarate déshydrogénase.



II s'agit d'une étape catalysée par un complexe alpha cétoglutarate déshydrogénase (ou décarboxylase). L'équilibre de la réaction est tellement en faveur du succinyl CoA que cette réaction peut être considérée comme pratiquement irréversible.
HS-CoA CO2

Alpha cétoglutarate déshydrogénase

Acide alphacéto glutarique Succinyl CoA

NAD NADH2




1.3.2.4 Décarboxylations oxydatives des acides aminés branchés
Ces réactions interviennent en second après la transamination et la formation de l'acide alpha cétonique correspondant. Elles libèrent un CO2 et donnent un thioester d'acyle CoA. La réaction est catalysée par un complexe multienzymatique intra mitochondrial dont les sous unités sont identiques à celles de la pyruvate déshydrogénase.




Il s'agit de l'enzyme clé de régulation (activée par l’ADP) pour la voie d'utilisation des chaînons carbonés des acides aminés branchés c'est à dire de leur utilisation dans le cycle de Krebs.

L’augmentation massive de l’ADP issu de l’hydrolyse ATPasique réalisée par la myosine lors de la contraction musculaire place une protéine kinase inactive sous sa forme active. Le complexe est inactivé lorsqu'il est phosphorylé par l'ATP via une protéine kinase.



Contraction musculaire

ATP ADP

+++

Protéine kinase Protéine kinase

inactive active



ATP +++

Phosphorylase Phosphorylase

Inactive active

++++
2 oxo AB déshydrogénase 2 oxo AB déshydrogénase

non phosphorylée ATP ADP phosphorylée

active inactive

++

CO2

2  céto AB Thioester d'acyl CoA Cycle de Krebs ATP
NAD NADH2

1.4 DEVENIR DES ACIDES AMINES
1.4.1 Acides aminés glucoformateurs
Les acides aminés glucoformateurs sont ceux dont la chaîne carbonée est susceptible de rejoindre le métabolisme des hydrates de carbone. Ils sont au nombre de dix huit. Ce sont l'alanine, l'arginine, l'acide aspartique, la cystéine, le glutamate, la glycine, l'hydroxyproline, l'histidine, l'isoleucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, la tyrosine, le tryptophane et la valine.
Bien que l'ensemble des acides aminés puisse en théorie donner une structure hydrocarbonée, leur rôle dans la néoglucogenèse est quantitativement très différent. Ces variations dépendent de plusieurs facteurs dont la concentration relative de l'acide aminé, le nombre de réactions enzymatiques nécessaires pour sa transformation et la substance métabolisée. Pendant la pratique d'un exercice physique l'alanine est le principal acide aminé glucoformateur.
Points de rencontre avec le métabolisme des hydrates de carbone:



Ala, Cys, Hyp, Ser, Thr, Trp PYRUVATE
Lys, Phe, Trp, Tyr --- ACETO ACETATE ACETYL CoA
Arg, His, Cln, Pro GLUTAMATE
Ileu, Met, Val SUCCINYL CoA



Tyr, Phe FUMARATE
Aspartate OXALO ACETATE




Pour être glucoformateurs ces acides aminés doivent, dans un premier temps, perdre leur groupement aminé par transamination (transfert du groupement NH2 sur un acide alpha-cétonique). Cette réaction est catalysée par une transaminase. Deux de celles-ci jouent un rôle essentiel dans le métabolisme.
+ L'alanine transaminase qui transfère le groupement amine du glutamate sur le pyruvate (ou inversement).

GPT


Pyruvate Alanine
Glutamate Alpha cétoglutarate
+ L'aspartate transaminase qui transfère le groupement amine du glutamate sur de l'oxaloacétate (réaction également réversible).

GOT

Oxaloacétate Aspartate

Glutamate Alpha cétoglutarate






Bien que la néoglucogenèse n'existe qu'aux niveaux hépatique et rénal, la transamination des acides aminés glucoformateurs peut être réalisée dans l'ensemble des cellules de l'organisme. Le pôle d’oxaloacétate musculaire indispensable au cycle de Krebs provient de la transamination de l’aspartate.



        1. Au niveau musculaire



Au niveau musculaire, les acides aminés glucoformateurs sont transaminés. Le groupement carboné est transformé en acide alpha cétonique, tandis que le NH3 est fixé sur un alpha cétoglutarate ou un oxaloacétate.




Acide aminé Acide alpha cétonique
Alpha céto glutarate Glutamate

Le glutamate formé peut :
= Soit transférer son NH2 sur du pyruvate ou de l'oxaloacétate pour donner de l'alanine ou de l'aspartate. L’alanine gagne le foie, tandis que l’aspartate reste dans la cellule




Glutamate Alpha cétoglutarate




Pyruvate Alanine FOIE

Le rôle de l'aspartate est sensiblement différent. Il s'agit de l'unique acide aminé capable de donner de l'oxaloacétate. Il s'agit donc d'un acide aminé peu utilisé dans la néoglucogenèse mais dont le rôle est capital au niveau musculaire pour assurer le maintien du pool d'oxaloacétate.



Glutamate Alpha cétoglutarate




Oxaloacétate Aspartate (reste dans la cellule)

= Soit, grâce à la glutamine synthétase, former de la glutamine qui sera libérée dans la circulation et désaminée au niveau du foie ou au niveau du rein



Glutamine synthétase

Glutamate + NH3 Glutamine FOIE





1.4.1.2. Au niveau hépatique
Au niveau hépatique les acides aminés glucoformateurs, mais surtout l'alanine, sont transformés en glucose (voir néoglucogenèse).




Pendant l'activité physique la néoglucogenèse est activée, ainsi que la vitesse de transamination musculaire. Les principaux acides aminés utilisés au niveau musculaire sont les acides aminés branchés. La fourniture de substrats issus des acides aminés à la néoglucogenèse porte le nom de cycle Alanine/Glucose.







Glucose Glucose Glucose




AAB

Pyruvate Pyruvate




Alpha céto

Alanine Alanine Alanine

Cycle K


Les AAB et tout particulièrement la leucine donnent :



- Un acétyl CoA qui entre dans le cycle de Krebs

- Un glutarate ou une glutamine qui gagne le foie

- Une molécule d'alanine (au dépens d'un pyruvate) qui elle aussi gagne le foie.
Le bilan de cette opération est coûteux sur le plan énergétique (un pyruvate vaut 3 ATP de plus qu'un acétyl CoA), mais permet d'épargner les acétyl CoA provenant des hydrates de carbone. (Le pyruvate transformé en alanine redonnera, grâce à la néoglucogenèse hépatique, du glucose).
1.4.2 Acides aminés cétogènes
Les acides aminés de ce groupe sont à la fois glucoformateurs et cétogènes suivant l'étape de leur métabolisme à l'exception de la leucine qui n'est que cétogène. Ces acides aminés aboutissent à la formation d'acétyl CoA. Leur utilisation nécessite donc la présence d'oxaloacétate. En cas d'insuffisance de ce métabolite les CoA donnent des corps cétoniques.

Ce sont : la leucine, l'isoleucine, la lysine, la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.

Au niveau hépatique les corps cétoniques formés et l'acétyl CoA peuvent redonner des acides gras, soit disponibles comme source d'énergie, soit mis en réserve.
Les acides aminés cétogènes ne donnent naissance à des corps cétoniques que pendant le jeûne, lors de l’exercice, il n’existe pas de synthèse cétonique.

1.4.3 Acides aminés indispensables
L’organisme humain ne sait pas (ou plus) synthétiser un certain nombre d’acides aminés. Ces derniers doivent donc obligatoirement être apportés par l’alimentation.
Les acides aminés indispensables dans l'alimentation sont :
L'histidine, la thréonine, la méthionine, la lysine, l'isoleucine, la valine, la leucine, la phénylalanine, le tryptophane et l'arginine.

L'histidine et l'arginine peuvent être synthétisées par l'organisme, mais en quantité insuffisante.



La phrase mnémotechnique pour les retenir est la suivante : Le (leucine) très (thréonine) lyrique (lysine) Tristan (tryptophane) fait (phénylalanine) vachement (valine) marcher (méthionine) Iseut (isoleucine).


    1. CONTROLE HORMONAL DU METABOLISME DES PROTEINES


L’anabolisme et le catabolisme des protéines sont sous le contrôle de très nombreuses hormones :




Hormones anabolisantes :
Anabolisants surrénaliens

Hormones gonadiques

STH

Facteurs de croissance IGF1 et 2

Insuline




Hormones catabolisantes
Cortisol

Glucagon

Hormones thyroïdiennes

Catécholamines
1.5.1 Anabolisme
L’anabolisme protéique est un processus cytoplasmique dépendant de la stimulation nucléaire. Les hormones de l’anabolisme interviennent directement au niveau du noyau cellulaire en stimulant la formation de l’ARNm.

Les hormones anabolisantes sont sous la dépendance de l’antéhypophyse
= De FSH/LH pour les hormones gonadiques

= De STH pour les facteurs de croissance de type insuliniques (IGF 1 et 2)

= De l’ACTH pour les anabolisants surrénaliens
mais aussi du statut nutritionnel de l’individu pour l’insuline
Ces différentes hormones sont sécrétées en fonction de l’âge du sujet, de son état de repos ou d’exercice, de son état nutritionnel.
Les hormones surrénaliennes sont sécrétées de façon importante au début de la puberté (environ un an avant la puberté gonadique).
Les hormones gonadiques (testostérone et oestrogènes) sont sécrétées dès la puberté et maintenues à des taux significatifs tout au long de la période génitale de l’individu (avant la ménopause ou l’andropause).
La STH est sécrétée tout au long de la vie du sujet. Elle est sous la dépendance de très nombreux facteurs comme le stress, le froid, l’état nutritionnel, l’exercice...).




Stress Suffisance alimentaire

Froid Exercice physique

Dénutrition Eclairage important

Eclairage (faible

- - - + + +
STH

Les facteurs de croissance ressemblant à l’insuline sont des peptides sécrétés par le foie et véhiculés par un transporteur spécifique dans le plasma (IGFBP). Ces hormones peuvent se fixer sur les récepteurs à l’insuline, mais aussi sur des récepteurs propres. Leur sécrétion est sous la dépendance de la STH. Elles stimulent l’anabolisme protéique musculaire.







STH IGF
L’insuline peut être considérée comme hormone anabolisante du fait de son action directe sur le noyau cellulaire. Les sécrétions répétées d’insuline provoquent une augmentation de la synthèse d’un certains nombres d’enzymes notamment de la glycogène synthétase et des enzymes de la glycolyse (régulation de synthèse).



Toutes ces hormones, à l’exception de l’insuline, sont augmentées par la pratique d’un exercice physique régulier. En cas de surentraînement, leur taux plasmatique tend à s’effondrer, offrant une porte ouverte aux techniques dopantes.

1.5.2Catabolisme
Le catabolisme protéique peut être réalisé dans l’ensemble des cellules de l’organisme. Il s’agit d’un phénomène purement cytoplasmique.
Beaucoup d’hormones catabolisantes sont également régulées par l’antéhypophyse :
= L’ACTH pour le cortisol

= la TSH pour les hormones thyroïdiennes
mais aussi par l’état nutritionnel du sujet (glucagon)
Le cortisol agit de plusieurs façons :


  • En augmentant la synthèse des enzymes de la néoglucogenèse

  • En freinant la synthèse de l’ARNm

Sa sécrétion est fonction de l’état de stress du sujet (physique ou psychologique)

La TSH stimule également le catabolisme musculaire par augmentation du « métabolisme de base ». La consommation exagérée de combustible dans la chaîne respiratoire (effet découplant) est à l’origine d’une stimulation du catabolisme protéique et d’une production de chaleur anormalement élevée.

Le glucagon joue un double rôle dans le catabolisme protéique :


  • En favorisant la synthèse des enzymes de la néoglucogenèse

  • En favorisant la désamination du glutamate et de la glutamine au niveau du cycle de l’urée.




Les hormones catabolisantes sont sécrétées en quantité importante pendant l’exercice physique (fourniture d’énergie aux cellules à partir des acides aminés. Après l’exercice physique leur taux tend à diminuer alors que celui des hormones anabolisantes augmente. Le surentraînement se caractérise par le maintien d’un taux trop élevé de ces hormones (poursuite du catabolisme lors de la phase de récupération).
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