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Prise en Charge des Détresses Métaboliques Aiguës
En cas de suspicion de décompensation aiguë d’une maladie métabolique, n’hésitez pas à joindre notre astreinte 7j/7 & 24h/24.
Une maladie métabolique peut engager le pronostic vital :

Le diagnostic est aisé en cas de maladie métabolique déjà connue, alors en décompensation [1]. Cependant, devant tout patient, un coma/somnolence/confusion, un état de choc, une acidose sévère, une insuffisance hépatique, une rhabdomyolyse, ou une défaillance multi viscérale doivent faire évoquer une maladie héréditaire du métabolisme en l’absence d’autre cause évidente.

En effet, une prise en charge urgente symptomatique ET étiologique améliore le pronostic. Ainsi, les causes traitables seront traitées avant même de récupérer les résultats biologiques qui seront parallèlement réalisés pour mener le diagnostic [2] (Annexe I).
Les détresses métaboliques peuvent survenir à tout âge et sont favorisées par les situations de catabolisme (infection, jeûne prolongé) mais aussi, pour les maladies d’intoxication, par une charge alimentaire (ex. leucinose, cycle de l’urée)[3].
Les algorithmes diagnostiques et thérapeutiques simples présentés ci-dessous permettra au praticien d’évoquer et de traiter une maladie métabolique, avec l’avis incontournable et rapide d’un spécialiste.
Nous n’aborderons pas ici les convulsions néonatales ni l’insuffisance hépatique, traitées dans des chapitres spécifiques.

L’annexe VI regroupe les médicaments à visée métabolique que tout service de réanimation ou de néonatologie devrait avoir.
Tableaux cliniques

- Coma en période néonatale

– avec intervalle libre (enfant conscient à la naissance, puis troubles de conscience progressif après quelques jours de vie) : maladie d’intoxication protéique ? (cycle de l’urée, leucinose, acidurie organique)

– sans intervalle libre +/- convulsions : a) convulsions néonatales vitamino-dépendantes associées à un tracé EEG dit en suppression-burst ; b) une maladie énergétique (cytopathie mitochondriale, déficit en PDH…) ; c) une hyperglycinémie sans cétose ; d) une maladie peroxysomale ; e) autres causes métaboliques.

Défaillance multiviscérale de survenue souvent brutale, évoquant un défaut d’oxydation des acides gras (OAG) ;

Acidocétose non diabétique parfois associée à une hyperammoniémie et/ou une hyperlactatémie, évoquant une maladie métabolique d’intoxication ou énergétique ;

Insuffisance hépatique : maladie d’intoxication par les sucres (galactose, fructose), les protéines (tyrosine, cycles de l’urée, acidurie organique) et/ou une maladie énergétique (beta-oxydation des AG, cytopathie mitochondriale)

- Coma métabolique de l’enfant ou de l’adulte : souvent déclenché par une charge protidique ou un catabolisme comme une chirurgie, une infection, un jeûne prolongé. Il peut s’agir a) d’une maladie énergétique (défaut d’oxydation des acides gras, déficit de la chaîne respiratoire, défaut de la néoglucogenèse, de la cétolyse, de la cétogenèse), b) d’un déficit d’un cofacteur vitaminique (B1, B8, B12) c) d’une enzyme vitaminodépendante.

Tout trouble neurologique non expliqué immédiatement par une cause évidente doit faire évoquer aussi bien une MHM, qu’une intoxication exogène/médicamenteuse ou une encéphalite herpétique.

I. Détresse neurologique
C’est le mode de révélation le plus fréquent des maladies métaboliques d’intoxication. La détresse neurologique peut engager le pronostic vital en cas d’œdème cérébral, d’atteinte du tronc cérébral ou de convulsion. Il peut créer des lésions cérébrales irréversibles responsables de séquelles motrices et cognitives [3, 4] sauf si la prise en charge spécialisée est rapide et intensive.

Le pronostic reste sombre si la prise en charge est tardive ou si la cause est une maladie métabolique sans traitement curatif possible [5-7].
Certaines causes métaboliques de détresse neurologique sont traitables :

- maladie d’intoxication protéique,

- un déficit de la ß-OAG (inauguré le plus souvent par une hypoglycémie),

- une encéphalopathie vitamino-dépendante (ex. convulsions sensibles à la vitamine B6 ou au phosphate de pyridoxal).

D’autres causes métaboliques ne sont pas traitables [3] :

- hyperglycinémie sans cétose

- déficit en sulfite oxydase

- maladies énergétiques (cytopathies mitochondriales, déficits du cycle de Krebs en PDH ou en PC etc.)

- maladie peroxysomale sévère (syndrome de Zellweger…)

- divers
Critères cliniques évocateurs de maladie d’intoxication :

- absence de causes évidentes (infectieux, vasculaire, hypoglycémie, hypocalcémie, traumatisme…),

- intervalle libre (le bébé naît bien portant et s’enfonce dans un coma après quelques jours de vie)

- évolution rapidement défavorable

- atteinte simultanée d’autres organes,

- mouvements anormaux évocateurs d’une maladie d’intoxication (trémulations, « pédalage »,

« boxe »…)

- un facteur déclenchant (jeûne prolongé, situation de catabolisme comme une infection ou une chirurgie, apports alimentaires en protéines plus important qu’habituellement)

- parfois une odeur particulière (pieds en sueur pour l’acidurie isovalérique et l’acidurie glutarique de type II).
Examens biologiques simples à réaliser en urgence pour orienter le diagnostic :
Ils doivent être simples et pouvoir être obtenus rapidement afin de guider le diagnostic et le traitement [8]. Un avis spécialisé immédiatement à la réception de ces résultats est habituellement nécessaire afin d’assurer le diagnostic et une prise en charge rapide et optimale.

- ammoniémie

- glycémie

- lactate (+ un point RedOx)

- ionogramme sanguin, pH

- Cétonurie

- ASAT, ALAT, gammaGT, TP, facteur V

- CPK

- calcémie

- test urinaire au DNPH (si disponible, pour le diagnostic de leucinose au lit du patient)

- conserver au congélateur une plasmathèque et une urothèque qui pourront être adressé dans un second temps dans un laboratoire spécialisé.

L’interprétation de ces tests peut se faire comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Ces examens donnent une orientation diagnostique qui pourra être confirmée dans un second temps par des tests plasmatiques et urinaires (chromatographie des acides aminés plasmatiques (CAApl), profil des acylcarnitines plasmatiques, chromatographies des acides organiques urinaires (CAOu)).

Le ionogramme sanguine permet le calcul du trou anionique : (Na+K) – (Cl+HCO3)

Si > 20, il s’agit d’une acidose métabolique (le dosage de bicarbonate est habituellement bas), c’est-à-dire qu’un acide s’accumule dans le plasma du patient. Il peut s’agir d’un ou plusieurs des composés suivants :

- de lactate

- de corps cétoniques

- d’un toxique exogène (éthylène glycol, aspirine, valproate …)

- d’une acide organique (acide méthyl-malonique, propionique, iso-valérique, glycerol)


Ce bilan de débrouillage permet la plupart du temps le diagnostic d’une maladie traitable (en dehors des convulsions vitamine-sensibles pour lesquels il faut réaliser un test thérapeutique). Cependant, en l’absence de diagnostic, le bilan peut être élargi avec (selon les cas) :

- une étude peroxysomale (acides gras à très longue chaîne (AGTLC), acide phytanique, acide pipécolique dans le sang),

- une ponction lombaire pour la réalisation d’un point Redox complet, une CAA (regarder attentivement la glycine, la sérine et la glutamine), la glycorachie et la protéinorachie, le dosage des neurotransmetteurs); garder précieusement une LCRthèque à – 80 °C.

- la prolactine sanguine,

- du sang sur un papier buvard pour une étude de la glycosylation des protéines à la recherche de CDG et le dosage des ptérines…

- une IRM cérébrale avec spectroscopie

- un scanner cérébral (à la recherche de calcifications)

- un EEG,

- un bilan malformatif radiologique (échographie cardiaque et rénale, radiographies de squelette).

- demander des avis spécialisés (neurologue, généticien).

Traitement d’une détresse neurologique
1. Urgence du traitement

Tout coma néonatal et a fortiori de survenue décalée (intervalle libre) doit être, en l’absence de causes évidentes, considéré comme révélateur d’une détresse métabolique. Les traitements tant symptomatiques que métaboliques doivent être débutés dès la suspicion de coma d’intoxication, sans attendre la confirmation diagnostique, en étroite concertation avec un pédiatre métabolicien rapidement sollicité. Des médecins métaboliciens sont joignables 24h/24 et 7J/7 dans les Centres de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme.

Un bilan biologique simple, comme celui décrit dans le chapitre ci-dessus, oriente vers le diagnostic de maladie d’intoxication protéique, même sans avoir les résultats des examens spécialisés. Il faut préférer débuter un traitement de coma d’intoxication avant même la confirmation du diagnostic, quitte à l’arrêter dans un second temps si cette hypothèse diagnostique est infirmée par la suite. En effet, le traitement n’est pas toxique et, si la maladie d’intoxication est réelle, tout retard dans la prise en charge peut laisser des séquelles neurologiques graves et définitives.
Il est important que toutes les pharmacies d’hôpitaux ayant un service de néonatologie dispose des médicaments épurateurs de l’ammoniaque (benzoate et phénylbutyrate) et de vitamines (B2, Biotine, B12, carnitine).
Le transfert du patient dans un centre spécialisé doit être réalisé aussi promptement que possible : chaque heure compte. Une épuration extra-rénale (EER) en urgence sera discutée avec les intervenants du centre spécialisé, en fonction de la pathologie suspectée, de l’état clinique du patient et de l’évolution du patient après quelques heures de traitement médical. Une déshydratation sévère est fréquente au diagnostic d’acidurie organique, est doit être corrigée diligemment avant l’EER (risque de choc hypovolémique) [3].
2. Principes du traitement du coma d’intoxication protéique (cycle de l’urée, aciduries organiques)

2a. Traitement nutritionnel

Le toxique (ammoniaque, acide organique) provient d’un déficit enzymatique sur l’une des voies de dégradation des acides aminés, ces derniers venant des protéines alimentaires ou du catabolisme des protéines de l’organisme. Le traitement consiste donc à :

- Arrêter les apports alimentaires (entéraux et/ou parentéraux) en protéines et acides aminés (afin de ne pas surcharger en substrat une voie métabolique déficiente)

Bloquer le catabolisme et relancer l’anabolisme protidique par un apport énergétique glucidique - et éventuellement lipidique également si l’hypothèse d’un déficit de la ß-oxydation des acides gras est écartée. L’anabolisme protidique est le mécanisme endogène d’épuration des acides aminés précurseurs des dérivés toxiques.
Pour ce traitement diététique, la voie entérale est privilégiée par la mise en place d’une nutrition entérale à débit continu (NEDC) isocalorique (1 kcal = 1 mL) dont le débit augmentera progressivement [11]. Une voie centrale devient cependant rapidement indispensable, d’autant s’il existe une intolérance digestive (Annexe II).

Une insulinothérapie peut être nécessaire en cas d’hyperglycémie liée à ces apports glucidiques important.

2b. Hydratation

Les intoxications dans le cadre d’une acidurie organique se compliquent habituellement d’une déshydratation importante pouvant se compliquer d’un état de choc hypovolémique avec insuffisance rénale aiguë. Une réhydratation intensive est indispensable en tout début de prise en charge, sous la forme d’une expansion volémique avec du chlorure de sodium isotonique (0,9%) par exemple.

La restauration de la volémie et de l’état d’hydratation ne doit pas engendrer des variations brutales de l’osmolarité plasmatique (< ± 5mOsm/h), délétères dans les situations d’agressions cérébrales et d’œdème cérébral.

Des ionogrammes sanguins seront réalisés régulièrement afin d’adapter les électrolytes (en particulier, risque d’hypocalcémie sévère en cas d’acidurie iso-valérique) et de surveiller les risques d’inflation hydrique, d’hémodilution et d’hyponatrémie [3].

2c. Acidose

Tant que le pH reste > 7,1, l’acidose ne doit pas être corrigée de manière intempestive par des bolus de bicarbonate de sodium : le milieu acide empêche la dissociation de l’ammonium en NH3 et diminue sa neurotoxicité (voir paragraphe spécifique) [12].

2d. Lutte contre l’infection

Toute infection sera traitée agressivement afin de limiter le catabolisme qu’elle induit.

Par ailleurs, les aciduries organiques en décompensation peuvent présenté une neutropénie voire une pancytopénie.

2e. Traitements médicamenteux spécifiques

Des traitements médicamenteux spécialisés seront débutés dès la suspicion diagnostique. Les doses et les voies d’administration sont données ci-après.

Épurateurs médicamenteux

(épurateurs/acides aminés et vitamines)

L-carnitine (Lévocarnyl®) pour l’épuration sous forme d’acylcarnitines des composés toxiques (acidurie organiques, déficit de la ß-oxydation des acides gras) et la restitution des Coenzymes A « trappés ».

En cas d’hyperammoniémie, des épurateurs de l’ammoniaque permettent l’excrétion de l’azote par des voies alternatives au cycle de l’urée : benzoate de sodium (IV ou PO) et/ou phénylbutyrate de

sodium (PO, Ammonaps®) permettent l’excrétion urinaire de l’ammonium respectivement sous forme d’acide hippurique et de phénylacétylglutamine, ou bien encore l’Ammonul® (association iso-osmolaire de benzoate de sodium et de phénylacétate de sodium pour administration IV). Ces médicaments sont données en dose de charge 250 mg/Kg sur 2heures puis 250 mg/Kg/24h en continu. Le N carbamylglutamate (acide carglumique, Carbaglu®) peut également corriger l’hyperammoniémie des aciduries organiques (liée à un déficit secondaire du cycle de l’urée par l’inhibition de la NAGSynthétase), ou en cas de déficit primaire en NAGSynthétase. Après une dose de charge de 50mg/Kg, il faut le poursuivre à la dose de 25-50 mg/Kg/6h.

La L-Glycine par voie orale (250 mg/Kg/j en 4 prises) constitue un moyen très efficace d’épuration de l’acide isovalérique sous forme d’isovalérylglycine ainsi excrétée dans les urines. La L-glycine doit être prescrite dans tous les cas de suspicion d’acidurie organique, et ne sera poursuivi que si le diagnostic d’acidurie isovalérique est confirmé sur la chromatographie des acides organiques urinaires.

Acides aminés

le chlorhydrate d’arginine (sous ATU, 200 à 300 mg/Kg/j en IV continue) permet de relancer l’anabolisme protidique en compensant le déficit en arginine consécutif à un déficit du cycle de l’urée. Il permet également de relancer le cycle de l’urée qui nécessite de l’arginine pour fonctionner. L’arginine est indispensable au traitement des déficits du cycle de l’urée – sauf pour l’exceptionnel déficit en arginase, dans lequel ce traitement est contre-indiqué. L’arginine étant un précurseur de NO, il peut être vasodilatateur et responsable d’hypotension à de trop fortes doses.

En cas de suspicion de leucinose (coma d’intoxication, pas d’orientation diagnostique sur les examens biologiques standard, test urinaire au DNPH positif ou CAA plasmatique évocatrice de leucinose), et après avoir discuter d’une hémodialyse en urgence avec un médecin métabolicien :

un mélange d’acides aminés dépourvu d’acides aminés ramifiés (leucine, valine, isoleucine) sera prescrit en continu par voie entérale ou intraveineuse (disponible à la pharmacie centrale des hôpitaux). Un traitement par valine et isoleucine (gélules de 50mg, 200 à 800mg/j en 4 prises selon l’âge du patient), seront également indispensable pour favoriser la synthèse protéique.
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