Thèse du paracétamol Contexte du sujet








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titreThèse du paracétamol Contexte du sujet
date de publication08.11.2016
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typeThèse
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TP : Synthèse du paracétamol

Contexte du sujet :

Le paracétamol se rapproche de l’aspirine par ses propriétés analgésiques et antipyrétiques. En revanche, il est dépourvu d'action anti-inflammatoire, et ne présente pas les contre-indications de l'aspirine. Il est présent dans de nombreux médicaments (Doliprane, Efferalgan...).

La transformation chimique :

Le paracétamol est synthétisé au laboratoire à partir d’anhydride éthanoïque et de 4aminophénol en milieu aqueux. L’équation associée à la réaction s’écrit :



Les amines réagissent avec les anhydrides d’acide pour conduire à des amides. La transformation associée à cette réaction est rapide et totale.

Données :

Composé

Aspect à 25°C et sous 105 Pa (1 bar)

Risques

Solubilité dans l’eau

Température de fusion

Température d'ébullition

Masse molaire en g.mol-1

4aminophénol

solide blanc



8 g.L-1 à 20°C

33 g.L-1 à 60°C

85 g.L-1 à 100°C

186 °C




109

Anhydride éthanoïque


Liquide incolore

Densité: 1,08




réagit avec l’eau en donnant l’acide dont il est issu

-73°C

136 °C

102

Paracétamol

solide blanc




10 g.L-1 à 20°C

250 g.L-1 à 100°C

168 °C




151

Acide éthanoïque

liquide incolore



Très grande solubilité de 0° C à 100°C

17 °C




60



  1. Justifier les états physiques de l'anhydride éthanoïque et du 4-aminophénol à température ambiante (20 °C).

  2. Sécurité : Quelles précautions faut-il prendre lors de cette synthèse ?


Protocole expérimental :


  1. Synthèse.

Il ne faut pas oublier de mettre en route la circulation d'eau dans le réfrigérant avant de commencer à chauffer.

  • Dans un ballon à fond rond de 250 mL, introduire 5,0 mL d'acide acétique pur, 2,0 g de para-aminophénol et 15mL d'eau distillée.

  • Équiper le ballon d'un réfrigérant à eau et placer le tout dans le bain marie réglé à 80°C. Mettre en route l’agitateur magnétique.

  • Chauffer jusqu’à dissolution complète du para-aminophénol (environ 10 minutes sont nécessaires).

  • Après avoir vérifier que tout le para-aminophénol était bien dissous, éloigner l'appareil de chauffage et laisser refroidir le ballon à l'air libre.

  • Sous la hotte, ajouter progressivement 5,0mL d'anhydride acétique et chauffer à nouveau pendant 5min.

  • Retirer le système de chauffage et le remplacer par un bain d’eau glacé.




  1. Cristallisation du paracétamol.



  • Refroidir le mélange réactionnel dans le bain d’eau glacée en maintenant l’agitation et attendre la cristallisation complète.

  • Filtrer sur filtre Büchner (sous pression réduite).

  • Rincer le solide avec un minimum d’eau glacée, puis le récupérer dans bécher.

  1. Purification du paracétamol.




  • Dans le becher contenant le solide à purifier, introduire au maximum 20 mL d’eau distillée préalablement chauffée et continuer à chauffer le mélange placé sur un agitateur magnétique chauffant. Si la dissolution du solide n’est pas totale, ajouter encore 5 mL d’eau très chaude.

  • Procéder à la cristallisation lente du paracétamol purifié en le refroidissant lentement, d’abord à température ambiante, à l’eau froide du robinet puis dans le bain d’eau glacée.

  • Filtrer sous pression réduite les cristaux obtenus et les récupérer dans une coupelle préalablement pesée.

  • Sécher les cristaux dans une étuve à 80 °C. Peser les cristaux secs.

  1. Caractérisation du produit par CCM.


Echantillons : 1 mL d’éluant + une pointe de spatule de 4aminophénol

1 mL d’éluant + une pointe de spatule de paracétamol synthétisé et purifié

1 mL d’éluant + une pointe de spatule de paracétamol du commerce.

Révélation sous UV

Questions à propos de la réaction :

1. Entourer et nommer les groupes caractéristiques présents dans la molécule de 4aminophénol et dans celle du paracétamol.

2. A partir de la nature des réactifs et des produits, déterminer si cette réaction correspond à une :

□ Substitution ? □ Addition ? □ Élimination ?

3. Dans cette réaction, l’azote est-il accepteur ou donneur d’électrons ?

4. Repérer dans la molécule d’anhydride éthanoïque les liaisons polarisées et noter les charges partielles. En déduire les sites accepteurs d’électrons.

5. Représenter par une flèche le déplacement d’électrons que l’on observe lors de la première étape de la synthèse du paracétamol. Proposer une suite possible du mécanisme réactionnel.

6. La synthèse s’effectue en milieux aqueux.

a) En utilisant le tableau de données, écrire l’équation de la réaction entre l’anhydride éthanoïque et l’eau.

b) D’après les conditions opératoires, quelle conclusion peut-on donner quant à la cinétique de cette réaction ?

Questions à propos du protocole :

7 Quel est le rôle de l’acide éthanoïque ?

8. Pourquoi chauffe-t-on le mélange après l’ajout d’acide éthanoïque ?

7. Calculer les quantités initiales des réactifs. Déterminer le réactif limitant.

9. Quelle masse de paracétamol pourrait-on alors théoriquement obtenir ?

10. Indiquer la verrerie utilisée pour mesurer les volumes prélevés.

11. Comment élimine-t-on l’excès d’anhydride éthanoïque en fin de réaction ?

12. Pourquoi utilise-t-on de l’eau glacée pour faire apparaître les cristaux ?

13. Compléter le schéma ci-dessous de filtration sous pression réduite. 

14. Après la filtration, pourquoi faut-il laver les cristaux à l’eau ? Pourquoi avec un minimum d’eau ? Pourquoi de l’eau glacée ?

15. Quel est le but d’une recristallisation ?

16. Rappeler brièvement le principe de cette technique.

17. Quelle masse de paracétamol obtient-on ? En déduire le rendement de cette synthèse.

18. Commenter le chromatogramme obtenu. Le paracétamol synthétisé est-il pur ? La synthèse est-elle achevée ?

19. Quelle autre méthode permettrait d’évaluer la pureté du paracétamol synthétisé ?

Analyse du produit de synthèse :

On donne le spectre RMN du produit purifié obtenu. Montrer à l’aide d’une analyse de ce spectre que la synthèse est bien réussie.





Correction

La transformation chimique :

Le paracétamol est synthétisé au laboratoire à partir d’anhydride éthanoïque et de 4aminophénol.

L’équation associée à la réaction s’écrit :



Réflexions préalables :

Les amines réagissent avec les anhydrides d’acide pour conduire à des amides. La transformation associée à cette réaction est rapide et totale.

L’acylation directe d’une amine par un acide carboxylique est difficile à réaliser. En effet, la réaction acide-base entre l’acide et l’amine conduit à la formation du carboxylate d’ammonium. Ainsi disparaissent à la fois le caractère nucléophile de l’amine et le caractère déjà faiblement électrophile de l’acide.

Données :
Rechercher les fiches de toxicité des composés suivants et compléter le tableau de données :

  • 4aminophénol

  • anhydride éthanoïque

  • acide éthanoïque.



Composé

Aspect à 25°C et sous 105 Pa (1 bar)

Risques

Solubilité dans l’eau

Température de fusion

Température d'ébullition

Masse molaire en g.mol-1

4aminophénol

solide blanc

Nocif par contact, inhalation et ingestion

8 g.L-1 à 20°C

33 g.L-1 à 60°C

85 g.L-1 à 100°C

186 °C




109

Anhydride éthanoïque


Liquide incolore

Densité: 1,08


Corrosif, inflammable, irritant

réagit avec l’eau en donnant l’acide dont il est issu

-73°C

136 °C

102

Paracétamol

solide blanc




10 g.L-1 à 20°C

250 g.L-1 à 100°C

168 °C




151

Acide éthanoïque

liquide incolore

Corrosif, inflammable, irritant

Très grande solubilité de 0° C à 100°C

17 °C




60

Justifier les états physiques de l'anhydride éthanoïque et du 4-aminophénol à température ambiante (20 °C).

L'anhydride éthanoïque est liquide car sa température de fusion est inférieure à 20 °C et sa température d’ébullition supérieure à 20 °C. Le 4-aminophénol est solide car sa température de fusion est supérieure à 20 °C.

Sécurité :

Quelles précautions faut-il prendre lors de cette synthèse ?

Il faut se protéger avec des gants, des lunettes, une blouse et manipuler sous une hotte aspirante.
Protocole expérimental :
Questions à propos de la réaction :

1. Entourer et nommer les groupes fonctionnels caractéristiques présents dans la molécule de 4aminophénol et dans celle du paracétamol.

3. A partir de la nature des réactifs et des produits, déterminer si cette réaction correspond à une :

x substitution ? □ addition ? □ élimination ?

4. Le caractère de l’azote est-il nucléophile ou électrophile dans cette réaction ?

L’azote dans le groupe amine a un caractère nucléophile.

5. L’anhydride éthanoïque aurait-il pu réagir de façon différente ?

L’anhydride pourrait agir sur le groupe –OH du 4aminophénol .

6. En déduire si le groupe –OH est plus ou moins nucléophile que le groupe –NH2 ?

Le groupe –OH est moins nucléophile que le groupe –NH2 .

7. La synthèse s’effectue en milieux aqueux.

a) En utilisant le tableau de données, écrire l’équation de la réaction entre l’anhydride éthanoïque et l’eau.

CH3-CO-O-CO-CH3 + H2O = 2 CH3COOH

b) D’après les conditions opératoires, quelle conclusion peut-on donner quant à la cinétique de cette réaction ?

L’anhydride éthanoïque s’hydrolyse lentement en milieu aqueux à température ambiante.

Questions à propos du protocole :

    1. Quel est le rôle de l’acide éthanoïque ?

L’acide éthanoïque joue le rôle de solvant.

1. 2. Pourquoi chauffe-t-on le mélange après l’ajout d’acide éthanoïque ?

La solubilité du 4aminophénol augmente avec la température.

2.1. Calculer les quantités initiales des réactifs. Déterminer le réactif limitant.

ni (4aminophénol) = m / M = 5,4 / 109 = 5,0.10-2 mol

ni (anhydride éthanoïque) = (eau × d × V) / M = (1,0 × 1,08 × 7) / 102 = 7,4.10-2 mol

On remarque que ni (anhydride éthanoïque) > ni (4aminophénol), or 1 mol d’anhydride éthanoïque réagit avec 1 mol de 4aminophénol ; le 4aminophénol est le réactif limitant.

2.2. Quelle masse de paracétamol pourrait-on alors obtenir ?

m (paracétamol) = 5,0.10-2 × 151 = 7,5 g

2.3. Indiquer la verrerie utilisée pour mesurer : 50 mL d’eau,

3,5 mL d’acide éthanoïque,

7 mL d’anhydride éthanoïque.

Ces 3 volumes ne demandent pas une grande précision, car ces composés sont utilisés soit comme solvant, soit en excès, donc on utilisera une éprouvette graduée de 50 mL pour mesurer 50 mL d’eau, une éprouvette graduée de 10 mL pour mesurer 3,5 mL d’acide éthanoïque et 7 mL d’anhydride éthanoïque.
2.4. Comment élimine-t-on l’excès d’anhydride éthanoïque en fin de réaction ?

Le mélange réactionnel est chauffé, ce qui permet d’accélérer l’hydrolyse de l’anhydride éthanoïque.

3.1. Pourquoi utilise-t-on de l’eau glacée pour faire apparaître les cristaux ?

La cristallisation d'un solide dans un mélange est sa formation par diminution de sa solubilité dans le mélange.

La diminution de la solubilité du solide peut-être due à une variation de température, une variation de pH ...

L'existence d'impuretés dans la solution (particules de verre …) favorise aussi la cristallisation.

Le paracétamol est peu soluble dans l’eau froide.

3.2. Compléter le schéma ci-dessous de filtration sous pression réduite.

 

3.3. Après la filtration, pourquoi faut-il laver les cristaux à l’eau ? Pourquoi avec un minimum d’eau ? Pourquoi de l’eau glacée ?

L’acide éthanoïque présent dans le mélange est très soluble dans l’eau. Un minimum d’eau est à utiliser afin de solubiliser le minimum de paracétamol dans les eaux de rinçage, et de l’eau glacée pour abaisser encore la limite de solubilité.

4.1. Quel est le but d’une recristallisation ?

Cette technique permet de purifier le paracétamol brut.

4.2. Rappeler brièvement le principe de cette technique.

Le produit à purifier et les impuretés à éliminer sont solubles à chaud dans le solvant utilisé, mais à froid, seules les impuretés restent très solubles. Lorsque le mélange refroidit, seul le produit est alors recristallisé (les impuretés restent en solution) : le produit obtenu est alors pur.

4.3. Quelle masse de paracétamol obtient-on ? En déduire le rendement de cette synthèse.

Le rendement  est le rapport entre la masse obtenue expérimentalement et la masse maximale que l’on pourrait obtenir.

 = (….. / 7,5) × 100 = ……………. g

5.1. Commenter le chromatogramme obtenu. Le paracétamol synthétisé est-il pur ?

Le paracétamol synthétisé et purifié ne devrait montrer qu’une seule tache, à la même hauteur que celle du paracétamol commercial (même rapport frontal). Il sera alors considéré comme pur.

5.2. Quelle autre méthode permettrait d’évaluer la pureté du paracétamol synthétisé ?

On peut aussi mesurer la température de fusion du solide obtenu sur un banc Köfler et la comparer à celle du paracétamol, soit 168 °C.

Synthèse du paracétamol.

Préparation, purification, identification.

Le paracétamol se trouve dans toutes les pharmacies familiales. C'est une molécule entrant dans la composition des médicaments comme le Dafalgan®, le Doliprane®... qui comptent aujourd'hui parmi les médicaments les plus utilisés en France avec l'Aspirine®. Le paracétamol a les mêmes propriétés analgésiques et antipyrétiques (il fait baisser la fièvre) que l'aspirine, mais à efficacité égale, il présente moins d'effets indésirables. Ce mode opératoire propose de synthétiser la molécule de paracétamol (molécule ci-contre) et de vérifier la qualité du produit synthétisé.paraamino

1. Qu'est-ce qu'un analgésique ? Un antipyrétique ?

2. Copier les deux molécules: entourer et nommer les groupes fonctionnels azotés présents dans les deux molécules.anhy

3. A partir de la molécule de para- aminophénol, écrire la formule semi-développée du phénol.



  • On réalisera, avec le plus de précautions possibles, les manipulations décrites ci-dessous.

  • Une bonne répartition des tâches au sein du groupe de travail est fortement conseillée pour mener jusqu’au bout le TP.

  • On répondra aux questions en s’aidant des données qui figurent à la fin de ce TP.

I. Synthèse du paracétamol brut

a) Dissolution du para-aminophénol


Dans un ballon de 250 mL, introduire successivement 2,75g de para-aminophénol, 25 mL d'eau et 2 mL environ d'acide éthanoïque pur. Adapter un réfrigérant à air puis porter dans un bain-marie à 80°C, sous agitation magnétique jusqu’à complète dissolution.
Q1 : Pourquoi a-t-on chauffé le mélange ?

Q2 : Quels groupes caractéristiques reconnaît-on dans le para-aminophénol

Q1 : Pourquoi a-t-on chauffé le mélange ?

Q2 : Quels groupes caractéristiques reconnaît-on dans le para-aminophénol


b) Synthèse du paracétamol.


  • Ramener la solution à température ambiante en refroidissant le ballon dans un bain d'eau froide (baisser le support élévateur puis remplacer la cuve par un cristallisoir d’eau froide).

  • Ajouter par petites quantités 3,5 mL d'anhydride éthanoïque.

  • L'addition terminée, porter au bain-marie vers 60 °C pendant 5 à 10 minutes.




Q3 : Quel est le nom du montage utilisé pour réaliser cette synthèse. Faire un schéma annoté de celui-ci.

Q4 : Quel groupe caractéristique reconnaît-on dans l’anhydride éthanoïque  (l’entourer) ?

Q5 : Ecrire l’équation bilan de la synthèse du paracétamol issu de la réaction entre le para-aminophénol et l’anhydride éthanoïque. Nommer les produits obtenus.

Q6 : Quel groupe caractéristique reconnaît-on dans le paracétamol ?

Q7 : Déterminer les quantités de réactifs mis en jeu.

Q8 : Quelle masse de paracétamol peut-on espérer obtenir si on suppose la réaction totale ?

c) Cristallisation

  • Refroidir ensuite dans un bain d'eau glacée et attendre la cristallisation totale. Si vous ne l’observez pas, gratter le fond du ballon avec un agitateur en verre puis le replacer dans l’eau glacée.

  • Filtrer les cristaux sur Büchner à l’aide de la pompe à vide, rincer avec un peu d'eau glacée.

  • Garder une pointe de spatule de ces cristaux pour déterminer leur point de fusion puis étudier le produit obtenu par chromatographie.

Q9 : Faire un schéma annoté de la filtration sous vide

Q10 : Pourquoi rincer à l’eau glacée ?

  1. Purification du paracétamol par recristallisation :

  • Transvaser les cristaux dans le ballon de 250 mL qui a été rincé à l'eau, et ajouter 40 mL d'eau.

  • Porter à ébullition jusqu’à dissolution complète

  • Laisser refroidir, puis placer dans un bain d'eau glacée. Le paracétamol se recristallise (gratter également le fond du ballon si vous ne l’obtenez pas).

  • Filtrer sur Büchner les cristaux obtenus ; les rincer avec un peu d'eau froide.

  • Placer les cristaux dans une coupelle.

  • Q11 : Justifier la méthode mise en œuvre pour recristalliser le paracétamol.

Q12 : Déterminer à l’aide du banc de Köfler la température de fusion des cristaux.

  1. Chromatographie sur couche mince (CCM)

  • Placer dans 4 cavités du pilulier, 1 mL environ d’éluant puis dissoudre dans chacune de ces 4 cavités une pointe de spatule de :

  • paracétamol brut

  • paracétamol purifié

  • poudre issue d’un comprimé de Doliprane

  • para-aminophénol.

  • Réaliser la chromatographie sur couche mince de 4 solutions. Laisser sécher puis révéler sous UV.

Q13 : Interpréter le chromatogramme obtenu.

Q14 : Déterminer les rapports frontaux des différentes tâches obtenues. Conclure.
DONNEES :

Composé

Aspect à 25°C, et sous 105 Pa

Risques

Solubilité dans l’eau

θ(Fusion)

θ(Ebullition)

Para-aminophénol

Solide Blanc

http://thedoc777.free.fr/deco/pictogrammes/pol.jpg http://thedoc777.free.fr/deco/pictogrammes/noc.jpg

http://thedoc777.free.fr/deco/pictogrammes/irr.jpg

8g.L-1 à 20°C

33g.L-1 à 60°C

80g.L-1 à 100°C

186°C




Anhydride éthanoïque

Liquide incolore

Densité :1,08

http://thedoc777.free.fr/deco/pictogrammes/inf.jpg http://thedoc777.free.fr/deco/pictogrammes/cor.jpg

grande.

-73°C

136°C

Paracétamol

Solide blanc

http://thedoc777.free.fr/deco/pictogrammes/noc.jpg

10 g.L-1 à 20 °C 

250g.L-1 à 100°C


168°C




Acide éthanoïque

Liquide incolore

Odeur piquante

http://thedoc777.free.fr/deco/pictogrammes/cor.jpg

Très grande solubilité de 0°C à 100°C

17°C









Para-aminophénol
Anhydride éthanoïque
Paracétamol

Masse molaire (g.mol-1)

109,0

102,0

151,0

Complément sur la recristallisation.

Définition et principe.

La recristallisation est une technique de purification qui repose sur la différence de solubilité, à chaud et à froid, dans un solvant, entre un solide à purifier et ses impuretés.

Mise en œuvre :

On dissout le solide à purifier dans un volume minimal de solvant chaud ; appelons S la solution obtenue.

Les critères de choix de ce solvant sont :

- dans le solvant chaud, le solide et ses impuretés sont solubles

- dans le solvant froid, le solide n’est pas soluble mais ses impuretés le sont.

En refroidissant la solution S :

- la solubilité du solide dans le solvant diminue *

- le solide cristallise mais les impuretés qu’il contenait initialement, solubles dans le

solvant froid, restent en solution.

Par filtration :

- le solide purifié est récupéré dans le filtre

- les impuretés, en solution dans le solvant, se trouvent alors dans le filtrat.

* Remarque : En général, la solubilité augmente avec la température.

MATÉRIEL





  • Ballon tricol de 250 mL.

  • Coupelle en plastique

  • Éprouvettes de 10 mL et 50 mL.

  • Cuve thermostaté.

  • Cristallisoir.

  • Réfrigérant à boules

  • Dispositif de filtration sous vide 

  • Banc de Kofler.

  • Support élévateur

  • Matériel pour CCM (avec détection sous UV).

  • Para-aminophénol (solide).

  • 2 mL d’acide éthanoïque pur (tube à essai noté A)

  • 3,5 mL d’anhydride éthanoïque. (tube à essai noté B)

  • Éluant : acétate de butyle/cyclohexane/acide formique.

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