Chapitre 4 – Maturation et Transport des constituants de la cellule
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L’activation des protéines G est cruciale pour la production de vésicule. 2 – Guidage des vésicules par les protéines Rab. 2.1 – Introduction & Présentation - Il existe une 60aine de protéines Rab dans la cellule. - Ces protéines sont spécifiques de certaines fonctions et de lieux cellulaires. - Les protéines Rab présentent une activité GTPase et sont spécialisées dans l’arrimage des vésicules. 2.2 – Déroulement de l’arrimage de la vésicule. - La liaison de Rab avec le GTP entraine sa fixation à la membrane de la vésicule. - Rab va se fixer à une protéine d’attachement à la membrane cible : L’Effecteur de la protéine Rab. - De manière parallèle, on va avoir action d’une autre protéine liée à la vésicule (la protéine v-Snare) qui va s’attacher, sous forme d’hélice à une protéine liée à la membrane cible : la protéine t-Snare. Cette Action des 2 protéines vésiculaires va la fusion des membranes. 3 – Fusion des membranes grâce aux protéines Snare. - Les protéines v et t-Snare vont être enroulées l’une à l’autre par leur hélice respectives : - v-Snare : 1 hélice accrochée à la vésicule - t-Snare : 3 hélices transmembranaires. Le complexe est très étudié car il est la cible de Neurotoxine (Botulique ou tétanique par exemple) qui sont libérées par certaines bactéries. 4 – Dissociation des protéines Snare. - Dissociation de v-Snare et t-Snare par la protéine Nsf qui utilise de l’énergie. - Cette dissociation va permettre un recyclage des Snare et donc permettre de nouveaux transprts vésiculaires. 5 – Stratégie similaire mise en jeu par les protéines de Fusion des Virus.  VI – Transport des protéines à travers l’appareil de Golgi. A) Organisation de l’appareil de Golgi. 1 - L’ADG est polarisée dans la cellule. - C’est un site de synthèse des Glycosamino-Glycanes et de nombreux polysaccharides de la paroi cellulaire des plantes. - Présente 4 à 6 Citernes entourées d’une face cis et d’une face Trans. 2 – Empilement en citerne distinctes - Coloration à l’Osmium qui se précipite dans la partie Cis du Golgi. - Action des Phosphatases visibles à la face Trans du Golgi uniquement. Action de Nucléosides Diphosphatases dans la partie Trans. B) Principes généraux – L’arrivée vers l’ADG 1 – Départ du RE dans des vésicules recouvertes de COP I. - Formation des Protéines dans le REG. - Conformation par les protéines chaperons. - Contrôle de qualité des protéines embarquées dans les vésicules. - Une fois contrôlée par la Calnexine, les protéines sont arrimées vers la membrane du RE par des molécules spécialisées : les « Binding Proteins. » 2 – Transport des Protéines du RE vers l’ADG dans des vésicules - Ces vésicules peuvent, au cours du transport, s’associer entre-elles par fusion homotypes et former des Tubules. Le principe de fusion est le même que décrit précédemment (avec les protéines Snare et NSF.) - Ces vésicules peuvent migrer du RE vers le Golgi par le biais des MT qui sont dotés de moteurs moléculaires qui nécessitent de l’énergie pour fonctionner: - La Kinésine : Extrémité (-) Extrémité (+) - La Dynéine : Extrémité (+) Extrémité (-) 3 – Récupération par le RE des protéines en sont parties. - Les protéines associées au RE et qui doivent y retourner présentent un motif de 4 acides aminés (KDEL) dans leurs séquences. - Le passage de ces protéines vers le Golgi est alors simplement une voie de maturation. 4 – Deux modèles qui permettent d’expliquer le transport à travers l’ADG 4.1 – Transport par des vésicules - Ces Vésicules se lient à des moteurs moléculaires (Cf précédemment) qui vont déplacer les vésicules de la face Cis à la face Trans et inversement. Problème : Comment déterminer le passage d’une face à l’autre ou pas ? Non élucidé ! 4.2 – Transport par maturation des Citernes. - Après fusion de la membrane de la vésicule et de celle de l’ADG, les éléments du RE se retrouvent au sein du réseau trans. - Le 2° Modèle de transport serait alors une maturation de ce réseau Cis en citerne Cis Citerne intermédiaire Citerne Trans Réseau Trans.  C) Modification séquentielles dans des compartiments spécialisés.  - Une fois ces modifications effectuées, les protéines sont transportés vers : - Les Lysosomes - La membrane plasmique - Les Vésicules D) Conséquence pour les protéines modifiées – Exemple de la MPT : La Glycosylation - Protection de la dégradation par les protéases - Pas d’implication de la Glycosylation dans le transport. Sauf le Mannose qui va emporter la protéine vers les lysosomes. - Participation au repliement des protéines et élimination si besoin. - Solubilisation (Augmente la polarité) - Adhérence entre les cellules via des lectines transmembranaires (Sélectines) VII – Transport à partir de l’Appareil de Golgi A) Différentes voies possibles 1 – Vers les Lysosomes. - Via les endosomes tardifs. 2 – Vers les vésicules de sécrétion constitutives ou Régulées. B) Voie vers les Lysosomes. - Les lysosomes sont des organites denses qui présente : - Une concentration en protéine élevée. - Un pH très acide. 1 – Les Lysosomes : Principaux sites de digestion - Le pH au sein des lysosomes est très acide (autour de 5,0) - Ce pH est dû à l’utilisation de pompes à protons qui maintiennent la concentration en H+ dans l’organite. - La présence d’une acidité importante au sein du Lysosome est nécessaire pour l’action des nombreuses (+ de 40) enzymes acides qui agissent au sein de l’organite. - Ces Hydrolases fonctionnent à un pH acide car cela leur permet d’éviter de fonctionner en dehors du Lysosome. 2 – Les trois voies de captures du matériel par les Lysosomes. 2.1 – Endocytose - Endocytose Endosome Initial Endosome Terminal Lysosome. 2.2 – Autophagie - Création d’Auto-phagosome par formation d’une membrane autour de l’élément à envoyer vers les Lysosomes. Cette membrane va former des vésicules qui vont transporter les éléments jusqu’au Lysosome. - Cette voies de Capture permet la dégradation de : - La Mitochondrie. - Les Péroxysomes. Le Mitochondrie présente une durée de vie de 10 jours environ dans les Hépatocytes. 2.3 – Phagocytose. - Cette voie se fait uniquement dans les cellules spécialisées (les Macrophages ou les Neutrophiles) car il faut que ces cellules présentent un cytosquelette capable d’accepter de gros éléments (Bactérie ou grosses molécules.) - Endosome Endo-lysosome Lysosome Il est difficile de définir concrètement ce qu’est un lysosome car celui-ci est en réalité un continuum de structure. 3) Origines des enzymes destinées à agir dans le Lysosome. On parlera ici d’une Hydrolase Lysosomiale. 3.1 – Marquage et tri 3.1.1 – Localisation - Dans le réseau Cis du Golgi, les enzymes destinées au Lysosomes sont phosphorylées au niveau de leurs oses : ajout d’un Mannose 6 Phosphate. - Ce M6P remplace un mannose initialement présent sur le N-Oligosaccharide de l’enzyme. 3.1.2 - Déroulement - Tout d’abord, l’enzyme possède une région de signalisation qui va être reconnue par une Transférase (N-Acétyl Glucosamine-transférase) - Cette enzyme va hydrolyser la liaison de Mannose avec de l’UDP Glucose. - On va voir une catalyse de d’UMP puis clivage du Glucose. Il va rester le M6P. 3.2 – Formation de la Vésicule qui emmène l’enzyme du Golgi vers les Lysosomes - Traversée de l’ADG. - Liaison à un récepteur au M6P. - Formation de la Vésicule au niveau du Trans Golgi avec une couverture à Clathrine. 3.3 – Fusion de la vésicule. - Fusion de la vésicule avec un endosome qui contient des ATPases. - Libération dans l’endosome de l’Hydrolase Lysosomiale par abaissement du pH. Formation de l’Endo-lysosome qui digère les éléments dégradés. 3.4 – Recyclage - Suite à l’import des enzymes, les éléments de transports sont recyclés vers le Golgi par le biais de vésicule dont le manteau est constitué de protéine de type « Rétromère. » - Ce rétromère est un dimère qui ne forme pas une structure polyhédrique autour de la vésicule, mais plutôt une pince qui entoure cette vésicule. - Le Mécanisme d’arrimage de la vésicule est le même que celui vu précédemment avec implication de ces rétromères. - Pour fixer ces protéines à la membrane de la vésicule, il y a 2 principes : - implication de PIP spécifique : les PI3P ancrés dans la membrane de la vésicule cible qui interagissent avec le rétromère. - Interaction du rétromère avec des protéines d’arrimage. 4 – Maladie de Surcharge Lysosomiale 4.1 – Absence d’une ou plusieurs Hydrolases - Engendre une dégradation incomplète des protéines qui s’accumulent dans le lysosome. - Pathologies : Maladie de Hurler ou de Fabry. 4.2 – Défaut de Fonctionnement d’une enzyme des lysosomes. - Pathologie : Maladie de Tay-Sachs. 4.3 – Altération de la N- Acétyl Glucosamine Phospho-Transférase. - Pathologies : Maladie des inclusions cellulaires. 5 – Exocytose d’une partie des lysosomes dans des cellules spécialisées. - Les Mélanocytes produisent et stockent la mélanine (protéine) produite. - Dans ces cellules, des lysosomes spécifiques (= Les Mélanosomes) se spécialisent dans ce phénomène de stockage. - Pathologies : L’Albinisme induit une absence de sortie de la Mélanine des Mélanosomes, induisant une absence de Pigmentation cutanée. (Fragilité particulière de la peau) C) Voie vers les vésicules de sécrétion et la surface de la cellule : Exocytose. 1 – Voies de sécrétion constitutives et régulées 1.1 – Constitutive - Par défaut - Transport du Golgi à la membrane puis exocytose sans signal spécifique Man 6 P 1.2 – Régulée - La Fusion de la vésicule à la membrane plasmique est induite par un signal externe (tel qu’une hormone ou un Neurotransmetteur) Signal accompagné du Calcium. 2 – Transport automatique des lipides et de nombreuses protéines dans les cellules non polarisées. - Ce transport automatique est effectué par la voie de sécrétion constitutive. - Elle concerne les lipides et toutes les molécules qui ne comprennent pas de signal particulier. 3 – Transport régulé dans les cellules polarisées par des mécanismes variés - Nécessaire pour que le Golgi adresse correctement les vésicules. - Ces vésicules peuvent présenter différentes voies de sécrétion : - Vers les Lysosomes : Présence d’un signal Man 6 P - Vers la voie de sécrétion constitutive : Absence de signal - Vers la voie de sécrétion régulée : Présence d’un signal 4 – Bourgeonnement des vésicules à partir du Trans. Golgi - Construction du matériel d’exocytose à l’intérieur des vésicules. - Plus les vésicules s’approchent de la membrane, plus la concentration en matériel transporté est important. On observe un retour de vésicules vides à manteau de Clathrine vers le Trans Golgi. Dès la formation de ces vésicules, les Clathrine sont libérées du Manteau.  5 – Maturation protéolytique lors de la formation des vésicules de sécrétion - Lors du transport vers leur lieu de destination, les protéines transportées maturent. - Exemples : - Pro-Hormone « Pro-Opio-mélanocortine » qui, par maturation, donnent plusieurs composés. - L’Albumine qui est formée dans des vésicules de sécrétion constitutive par clivage d’un dipeptide « R-R » par l’enzyme « Furine ». - Insuline (Voir les étapes de la Maturation dans le cours d’UE1.) 6 – Transport des vésicules d’exocytose le long des MT - Rien à dire de (+) que ce qui est dans le titre ^^ 7 – Attente d’un signal près de la membrane plasmique - Concerne les vésicules de sécrétion régulée. - Exemple dans un Mastocyte de Rat :  8 – Réponse localisée au niveau d’un segment de la membrane - La fusion est permise dans la voie de sécrétion régulée lors de l’apparition d’un message localisé à un endroit précis de la membrane. - L’exocytose est également très localisée. 9 – Recyclage des composants de la membrane - Equilibre entre l’apport de la membrane par exocytose et la réimportation de ces membranes par endocytose. 10 - Transport dirigé aux domaines appropriés de la membrane plasmique. - Chez le Neurone : - Axone : Zone apicale - Dendrite : Zone baso-latérale 11 – Membrane apicale et Baso-latérale de composition différentes. 12 – Membranes apicale et Baso-latérale séparées par une jonction serrée  13 – Deux voies de sortie de protéines de la membrane plasmique dans les cellules épithéliales. 13.1 – Voie directe : - Passage du Trans-Golgi vers la membrane apicale. - C’est l’Exocytose. 13.2 – Voie indirecte - Passage du Trans-Golgi vers le Pôle baso-latéral où on observe un phénomène de tri et adressage des protéines puis un passage de la vésicule vers un Endosome qui adresse la vésicule vers la membrane apicale. - Les Jonction serrées empêche le passage vers le pôle apical des molécules triées au pôle BL. - C’est la Transcytose. 14 – Cas particuliers : Vésicules Synaptique formées à partir des endosomes. - Gradient de protons qui permet (par un système d’échange) le passage des neurotransmetteurs au sein des cellules. - Dans les neurones, l’ADG produit des vésicules qui s’accumulent dans la terminaison nerveuse Stockage ! - Au niveau de l’Endosome, après utilisation, les vésicules sont reformées par la recapture de NT. - Voici le détail du fonctionnement d’une synapse :  15 – Formation de l’enveloppe des virus. - Empaquetage de l’ARN viral dans une nucléocapside par association de cet ARNm avec des protéines de la Capside. - L’exocytose de ce complexe forme un nouveau virus. |
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