INTRODUCTION
L'ANXIETE
La peur, l'anxiété et l'angoisse désignent trois réalités distinctes mais peuvent être considérées comme trois degrés d'un même état.
LA PEUR : émotion intense et souvent brève, en présence d'un danger réel et immédiat
L'ANXIÉTÉ : émotion moins intense mais plus durable une crainte diffuse, parfois sans justification réelle
L'ANGOISSE : malaise très intense lié à la sensation d’une menace vague mais imminente.
LES BENZODIAZÉPINES
Historique
1950 :Leo Sternbach travaillant sur des dérivés de la quinoline en vue de production de colorants, synthétise par erreur la première benzodiazépine : le chlordiazépoxide
Avril 1957 : mise en évidence des propriétés sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes de l’efficacité et la bonne tolérance in vivo par l'un des élèves, Earl Reader, et Lowell Randall
Mai 1958 :Un brevet fut déposé pour: le Librium® (chlordiazépoxyde).
> 1963 :le diazépam (Valium®), le clorazépate (Tranxène®), le bromazépam (Lexomil®).
Étymologie
AZÉPINE : cycle de benzène « C » → « N ».  
DI : 2 « C » remplacés
BENZO : adjonction d'un cycle benzénique au diazépine .
Mais la structure générale des benzodiazépines comprend également l'adjonction d'un cycle benzénique supplémentaire cycle C
Selon les radicaux : R1 R2 R3 R4 R7 et R’2 : on a plusieurs molécules de benzodiazépines.
Propriétés physico-chimiques
bases faibles.
Faiblement soluble dans l’eau ; soluble dans l'éthanol, chloroforme, et dans l'éther.
Le coefficient de partition Octanol / Eau varie de 3 pour le Clorazépate et 7000 pour le Midazolam .
Relation structure activité
Cycle A
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Cycle B
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Cycle C
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l’activité ↑ avec l’e-négativité:
R7 = N2O=CF3>Br>Cl>F>H.
hypnotique : nitra/flunitrazépam
antiépileptiques (clonazépam).
halogénés sont anxiolytiques
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R1 = méthyle l’activité ↑.
(Diazépam)
R3 = -COOH : prodrogue nécessite une activation pour donner un métabolite actif.
(Clorazepate)
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Le cycle C : groupement actif.
Sa suppression induit une perte d’activité (Flumazénil).
Sa substitution par un halogéne induit une ↗ de l’activité (F>Cl>H).
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Pharmaco cinétique
Absorption
VO : partie haute du tube digestif
Rapide et complète sauf pour le prazépam qui subit PPH et PPIntestinale
VP : résorption irrégulière moins complète et plus lentele pour le diazépam et le chlordiazépoxide
VR : satisfaisante dans les convulsions de l’enfant lorsque la voie IV ne peut être utilisée .
Distribution
Les BZD sont composés lipophiles : bonne pénétration tissulaire, barrière placentaire ++ / BHE ++
La fixation aux protéines plasmatiques 75 à 95%, Vd large.
Métabolisme
Essentiellement hépatique .
Réactions : oxydation microsomiales suivie de glucuroconjuguaison .
principal métabolite de nombreuses BZD :
Le N-desméthyldiazépam (nordiazépam) T/2 = 65 heures lui-même est métabolisé en oxazépam (le SÉRESTA).
Elimination
Essentiellement urinaire s-f. de métabolites glucuroconjugués.
voie biliaire : faible fraction est éliminée.
lait maternel : ++
Selon la demi-vie, nous distinguons 3 groupes de BZD
BZD à T/2 courte (<5h) : Triazolam (HALCION®).
BZD à T/2 intermédiaire (5-20 h) :Lorazépam (TEMESTA), bromazépam (LEXOMIL)
BZD à T/2 longue (>24 h-100 h ) : Diazépam, Nordiazépam .
Mode d’action
Site d’action
Fonctionnement du récepteur GABA : :
fixation coopérative de 2 molécules de GABA
changement de conformation du récepteur = ouverture
Passage des ions Cl- →hyperpolarisation
le potentiel du neurone s'éloigne du seuil d'activation des canaux sodiques dépendant du voltage.
difficulté de passage d'une vague de potentiel d'action
Le GABA est un neurotransmetteur dit inhibiteur
Physiologie de l’anxiété
il ya une excitation du système nerveux notamment le système sympathique
L'anxiété est une hyperactivité neuronale,
le GABA est un neuromédiateur de choix à utiliser comme moyen de contrôle de cette pathologie puisque c'est le principal neurotransmetteur (NT) inhibiteur.
Les benzodiazépines ENDOGENES :
Découverte des BZD →connaitre le mode d’action sur le site du Rc GABA-A → penser a l’existence des BZD naturelles endogènes →Recherche : Résultat : 3 BZD endogènes purifiés dans le cerveau humain :
Endozépines : Agonistes : ANXIOLYTIQUE
DBI (diazepam binding inhibiteur), b-carbolines : Agonistes Inverses : ANXIOGENE
Mécanisme d’action thérapeutique
la liaison des BZD sur leurs sites régulateurs secondaires.
changement de conformation allostérique
↑ perméabilité au chlore → ↘ de l’hyperactivité neuronale = ANXIOLYSE
Mécanisme d’action toxique : (Surdosage)
hyperactivation du Rc GABaA → Entrée massive du Cl- →Hypoactivité neuronale →SEDATION
NB : les benzodiazépines sont sans effet en l'absence de GABA
Les différentes catégories de benzodiazépines
AGONISTE
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AGONISTE PARTIEL
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AGONISTE INVERSE
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ANTAGONISTE
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↑perméabilité Cl-
↑l'efficacité GABA.
=
ANXIOLYTIQUES
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fixation sur Rc GABA
effet < effet Agoniste complet
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↓perméabilité Cl-
↓ l'efficacité du GABA.
=
ANXIOGÈNES.
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fixation sur Rc GABA
sans effet sur RcGABA
=
L neutre Flumazénil
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AGONISTES INVERSES
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AGONISTES PARTIELS
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Trt intoxication massive par BZD,
Traitement du sevrage aux BZD,
Propriétés ANXIOLYTIQUE : pkoi?
ils bloquent les effets anxiogènes des BZ agonistes inverses endogènes
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réduire des effets secondaires des agonistes complets
pour le sevrage des agonistes complets
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Propriétés pharmacologiques
Activités Centrales
a- ANXIOLYTIQUE : atténuent les réactions émotionnelles exagérées induites par la peur, les frustrations,
b - SÉDATIFS ET HYPNOTIQUES
↓ le temps de latence du sommeil - ↑durée totale du sommeil.-- action ↗par les propriétés myorelaxantes.
c- ANTI-ÉPILEPTIQUES
- TRT crises épileptiques aigu par voie IV : le diazépam ou par voie orale : Le clobazam, clonazépam
d - MYORELAXANTS
- Généralement : effet indésirable mais peut être recherché : le tétrazépam (MYOLASTAN)
Activités périphériques
Appareil CardioVx : - très limités - ↘ limitée de PA pour le diazépam en IV.
Appareil respiratoire :
Sujet sain : modifications modérées de la ventilation alvéolaire ; de la PaCO2 sans conséquences cliniques, IR : dépression respiratoire + aggravation des troubles.
Tube digestive :- secondaires à leurs effets centraux ;
- diminution des volumes des sécrétions gastriques (débit acide),
- ralentissement du transit. - pas d’effets antispasmodique et anti cholinergique.
Indications
Psychiatrie
manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes.
delirium tremens du sevrage alcoolique
complément des antidépresseurs.
Neurologie : épilepsies de l’adulte et de l’enfant : diazépam, clonazépam et clobazam).
Anesthésiologie
Prémédication par voie orale,
anesthésie générale par voie IV : flunitrazépam (NARCOZEP) et midazolam (HYPNOVEL)
Autres :
- Désintoxication à l'alcool
- Psychose aiguë avec hyperexcitabilité et agressivité.
Effets indésirables
Somnolence et sédation ++ : ↘ qq semaines, ou après ↘ de la posologie.
Dépendance : Facteurs de risque :
- produits d'action rapide et de 1/2 vie courte (hypnotiques)
- doses élevées et longue durée de consommation
- âge avancé
- Association : alcool, tabac.
Syndrome de sevrage :
Survient après prescription: 3-12 mois (10%), >12 mois (25%), manifestations :
forme mineure : anxiété, vertiges, anorexie
forme modérée : agitation , tremblements , douleurs ,sueurs
forme majeure : crises convulsives ,épisodes psychotiques,
Le phénomène de rebond : recrudescence importante de la symptomatologie initiale
Les troubles mnésiques (amnésie antérograde) :
Les effets paradoxaux : Dépression + tendances suicidaires, hallucinations phobies, violence
Contre indications
-
Contre-indications ABSOLUES
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Contre-indications RELATIVES
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Insuffisance respiratoire sévère.
Syndrome d’apnée du sommeil.
Insuffisance hépatique sévère
Hypersensibilité aux BZD.
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Alcool
la femme enceinte et la femme qui allaite
chez le déprimé : ne constituent pas un traitement de la dépression et peuvent même en cacher les signes.
Myasthénie
chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines : baisse de la vigilance, et aussi l'effet myorelaxant.
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Interactions
Pharmacocinétique
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pharmacodynamique
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Inhibition du CYP
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Lithium,
Cimétidine, Érythromycine
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↗ de l’effet sédatif
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Morphinique
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↗ de la dépression respiratoire
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Induction enzymatique
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Phénobarbital,
Rifampicine
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↘ de l’activité
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Antagonisme compétitif
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Autres BZD
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↘ de l’activité
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Interaction avec l’ALCOOL
Prise aiguë : potentialisation de la réponse gabaergique : dépresseurs.
Prise chronique : Désensibilisation des récepteurs gabaergiques : excitateurs
TOXICITE AIGUE
Molécule
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Adulte (mg)
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Enfant (mg/kg)
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Diazépam (VALIUM®)
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500
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5
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Chlorazépate diK(TRANXENE®)
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500
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5
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Broamazépam
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500
|
5
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Lorazépam (TEMESTA®)
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100
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1
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Flunitrazépam (ROHYPNOL®)
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20
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0,02
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Circonstances :
Accidentelle : enfant+++
Volontaire : Tentative de suicide.
Doses toxiques : (voir tableau)
Symptômes :
la phase initiale : troubles du comportement ,agitation, agressivité et ébriété.
Aggravation des effets sédatifs (somnolence, obnubilation → coma calme hypotonique) ;
Dépression respiratoire chez l’enfant ou personne âgé
hyperexcitabilité sinusale, hypotension surtout avec les BZD d’action rapide.
Pronostic favorable et rarement mortelle (sujet âgé, BZD d’action rapide).
Traitements :
Traitement symptomatique suffisant dans la majorité des cas.
en cas de coma :intubation trachéale et ventilation assistée.
Evacuateur : -le LG n’est pas systématique et ne sera effectué qu’en cas de prise récente d’une quantité élevée et/ou d’une symptomatologie sévère.
-50 g de charbon activé.
Epurateur : La diurèse osmotique neutre peut faciliter l’élimination.
Traitement spécifique Flumazénil (ANEXATE®)
C’est un antagoniste pur et spécifique des BZD
forme injectable : ampoules de 5ml [0,5 mg] ou de 10ml [1 mg]).
effet rapide et spectaculaire en 30s à 3mn.
injections successives de 0,2 à 0,3mg par IV jusqu’à levée de la dépression respiratoire et réveil du malade puis perfusion continue sinon il y a réendormissement du patient.
bonne tolérance, à part quelques nausées et vomissements.
TOXICITE CHRONIQUE
Troubles : de la vigilance et de concentration, amnésie antérograde, confusion mentale
Altération des performances physiques ; hypotonie musculaire srt chez les sujets âgés.
Effets paradoxaux (hostilité, insomnies, état dépressif, tendance suicidaire).
TOXICOLOGIE ANALYTIQUE
Plv : sang, urine, LG, cheveux,..
DEPISTAGE
Compétition entre un BZD marqué et BZD non marqué vis-à-vis d’un anticorps spécifique.
BZD prise comme référence (oxazepam ou nordiazepam).
Qualitatives et, les seuils de positivité se situent généralement entre 100 et 300 ng/ml.
Principales techniques :
RIA : mesure de la radioactivité.
EMIT : échantillons urinaires ou sériques + automatisables
FPIA (Cobas integra ) par polarisation de fluorescence + BZD serique.
KIMS (Cobas integra ) turbidimetrique :l’inhibition d’agglutination de particules+BZD urinaires
Les tests unitaires sur support solide (test stick)
DISCUSSION
adaptées a I’ urgence,
Connaissance impérative des performances et limites de ces méthodes
résultats interprétés avec précaution,
Faux positifs ;
généralement mentionnée par le fabricant,
L’acide lactique, de LDH ou lors de modifications du pH
Faux négatifs :
l’ ingestion 1 Cp de diazepam a 5 mg (+),/ le triazolam nécessite e 50 Cp de a 0,125 mg.
IDENTIFICATION chromatographique ou spectrale
Extraction : en milieu alcalin pH = 9 par solvant : l’éther ou un autre solvant approprié.
CCM
Système de migration :TA : 100Methanol +1.5 Amoniaque → Rf = 0.8 – 0.9 
l’acide phosphorique : Flu jaunâtre ; Iodoplatinate acide : +
Limite de détection : 100 - 400 ng/ml
SPECTRE UV
L’addition HCL 2N au résidu d’extraction permet l’identification par spectrophotométrie UV.
On obtient 2 pics à 240 et 285 nm.
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AVANTAGES
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LIMITES
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prétraitement simple
+/- automatisable
résultat semi-quantitatif
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résolution insuffisante
caractéristiques spectrales analogues de c molécules
interférences avec substances endogènes
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QUANTIFICATION
Technique colorimétrique : DIAZOCOPULATION
L’hydrolyse acide et à chaud des BZD et de leurs métabolites aboutit à la formation d’une amine aromatique primaire diazocopulable de coloration violette, que l’on peut caractériser et doser par spectrophotométrie à 550nm.
Limites :
réaction croisée avec autre molécules diazocopulable : paracétamol
BZD non diazocopulables : diazépam ,tetrazépam
Seul de quantification élevé 50 µg/ml.
CPG :
Détecteur : CE / NPD / SM.
GS-SM : 2 avantages : quantification et identification formelle des BZD avec une limite de détection basse.
Limites : thermolabilité de la plupart des BZD.
HPLC :
technique de choix pour la détermination des concentrations sanguines et urinaires des BZD ;
Une seule étape de préparation des échantillons (extraction L-L ou en L-S)
temps analyse très court (5 a 10 minutes), compatible avec I’ urgence
pas de dégradation thermique
l’HPLC-SM ou SM-SM: méthode de choix pour l’identification et la quantification des BZD.
L'électrophorèse capillaire :
mise en œuvre simple, et automatisable : injecter directement l’échantillon biologique.
la définition des conditions optimales de séparation des molécules rendent actuellement difficile I’ exploitation en routine de cette technique.
DISCUSSION
En pratique, I’ intérêt du dosage des BZD en cas d’intoxication aigue est discutable et dépend du contexte clinique.
Le dosage est réservé aux situations particulières (enfant, toxicomane) ou pour le suivi d’intoxications.
Le couplage CLHP-SM (ou SM-SM) est la technique de référence.
Le toxicologue doit connaitre parfaitement les limites de chaque méthode employée et, selon le contexte de I’ intoxication doit s’assurer de la pertinence des moyens de recherche mis en œuvre.
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