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Toloxatone (Humoryl) : retiré du marché en 2002.


  • Moclobémide (Moclamine).(Fig.25)



        • IMAO sélectif B :

    • Selegiline (Déprenyl®) : antiparkinsonien qui n’a pas d’action antidépressive.

    • Toxicité :

      1. Mécanisme d’action : 


    Les IMAO-A inhibent de façon réversible, compétitive et spécifique, la monoamine oxydase de type A (métabolisant surtout la sérotonine et la noradrénaline).

      1. Toxicité des IMAO sélectifs A :



    L'intoxication aiguë isolée est le plus souvent sans gravité pour des doses ingérées inférieures à 2 à 3 g.

    Au-delà, peuvent apparaître une somnolence, plus rarement un coma, des myoclonies, un syndrome pyramidal, une tachycardie sinusale, plus rarement une bradycardie.

      1. Doses toxiques des IMAO A :



    D.C.I.

    Spécialité

    Dose thérapeutique

    (adulte)

    Dose toxique

    (adulte)

    Toloxatone

    HUMORYL

    200 mg

    3 g


    Moclobemide

    MOCLAMINE

    300 – 600 mg

    3 g


    Tableau13 : Dose toxique et thérapeutique pour les IMAOs A.

    1. Antidépresseurs à action duale :

    Les antidépresseurs atypiques sont les plus récents antidépresseurs. Ils sont apparus vers la fin des années 90.

    Leur nom vient du fait qu'ils ont des mécanismes différents les uns des autres (recapture de différents neurotransmetteurs comme la sérotonine et la noradrénaline, etc.).

    • Inhibiteurs de recapture de la noradrénaline et de la sérotonine :

    Duloxétine Cymbalta®


    La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère.(Fig.26)

    Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d’autres médicaments, à des doses avoisinant 2000 mg ont été rapportés. duloxetine

    La duloxétine ayant un grand volume de distribution.

    La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (en moyenne : 12 heures).

    Les signes et symptômes d’un surdosage (principalement en cas d’association avec d’autres médicaments) incluaient syndrome sérotoninergique, somnolence, vomissements et convulsions.

    • Antidépresseurs spécifiques de la sérotonine et de la noradrénaline 

    La mirtazapine (Norset®) ,une piperazinoazepine tétrayclique ,a inauguré en 2001, la nouvelle classe pharmacologique des antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs.

    La demi-vie d’élimination de la mirtazapine, après administration orale, est d’environ 20 à 40

    heures.

    • La mirtazapine agit comme antagoniste par blocage des autorécepteurs et des hétéro récepteurs adrénergiques α2 présynaptiques centraux, ce qui entraîne une activité centrale noradrénergique et sérotoninergique accrue.

    • Chacun des deux énantiomères de la mirtazapine semble contribuer à cette activité pharmacologique :

    • L'isomère dextrogyre (S) antagonise les récepteurs pré synaptiques impliqués dans le rétrocontrôle négatif de la production de noradrénaline et de sérotonine, ce qui augmente la production de neurotransmetteurs. Dans le même temps ce même énantiomère antagonise les récepteurs post-synaptiques sérotoninergiques 5HT2,




    • L'énantiomère lévoogyre (R) antagonise pour sa part les récepteurs post-synaptiques sérotoninergiques 5HT3.

    Il en résulte :

    • Seuls les récepteurs post-synaptiques adrénergiques et sérotoninergiques 5HT1 sont activés par la production accrue de neurotransmetteurs (ce qui rendrait compte de l'activité anti-dépressive),




    • l'absence d'action vis-à-vis des récepteurs 5HT2 et 5HT3 limiterait les effets secondaires délétères de la mirtazapine.


    La mirtazapine est généralement bien tolérée par la plupart des patients.

    Taux thérapeutiques de sang : jusqu'à 0,3 µg/ml.

    En cas de surdosage, même à des doses allant jusqu’à 50 fois la dose maximale recommandée, les patients récupèrent la plupart du temps sans complication et ce malgré leur âge.

    1. Toxicologie analytique :

    L’analyse toxicologique intervient dans le diagnostic, le pronostic et le traitement de l’intoxication. Il existe de nombreuses méthodes utilisables pour un dépistage en urgence.

    La difficulté du dépistage des antidépresseurs est liée à l'hétérogénéité structurale de cette classe de médicament.

    Aucune technique d'analyse ne permet, actuellement, de rechercher et quantifier la totalité des antidépresseurs présents sur le marché.

    1. Antidépresseurs tricycliques :

    1. Prélèvement

    Les méthodes sont utilisables soit pour l’urine (suffisante pour un rapport toxicologique correct), soit pour le sérum (permet d'avoir des données toxicocinétiques ; concentrations sériques, estimation de demi-vie, etc.) soit pour les deux milieux à la fois.

    Sur le plan médico-légal, le prélèvement du cœur est évidemment intéressant en tant qu’organe-cible de cette intoxication ; des concentrations post-mortem très élevées de tricycliques y sont retrouvées.

    1. Extraction

    L’extraction à partir des liquides biologiques, voire des tissus, est réalisé par un solvant non miscible à l’eau (dichlorométhane , etc .) employé en milieu alcalin : méthodes de stass-otto ou extraction en tube à centrifuger . Le liquide organique est recueilli, au besoin desséché sur sulfate de sodium anhydre, et concentré sous pression réduite. L’analyse porte sur l’extrait organique ainsi obtenu.


    1. Dépistage




    1. Réactions colorées




    1. Dérivés de la dibenzo-(b,f)-azépine : Imipramine et substances apparentées




    • Réaction de Forrest :




    • Ajouter 1 ml de réactif de Forrest à 0,5 ml d'échantillon et mélanger pendant 5 secondes.




    • Une coloration jaune-vert virant au vert foncé, puis au bleu, indique la présence d'imipramine ou de substances apparentées.




    • Réaction à la phosphocérique :


    Coloration bleue intense en présence des dibenzoazépines (imipramine) et Dibenzodiazépines (Dibenzépine).


    • Réaction à l’acide phosphorique et au dioxyde de plomb :

    • Avec les dibenzodiazépines une coloration verte.

    • Avec les dibenzoazépines aucune coloration notable.

    1. Dérivés de la dibenzocycloheptadiène :




    • Acide sulfurique :

    En présence de triptylines, il se développe une intense coloration :

    • Rouge orangé (liquides gastriques).

    • Lie de vin (urines).


    Lorsqu’on ajoute 1ml de formol : à 366 nm, on observe une fluorescence jaune-orangé.
    On ajoute 10 ml d’eau distillée ; à 366 nm, on observe :

    • Fluorescence verte avec les composés non transformés (liquides gastriques).

    • Fluorescence bleue avec les métabolites (urines).




    1. Dérivés de la déhydrodibenzoazépine (opipramol) :




    • Réaction à la phosphocérique :(sur tube)


    On observe une coloration jaune verdatre de la solution acide inférieure et une intense fluorescence verte de la phase acide inférieure par irradiation en lumière de Wood.


    1. Dérivés de la dibenzothiazépine (Clothiapine) :



    • Réaction à l’acide phosphorique et au dioxyde de plomb: L’addition de bioxyde de Plomb développe une intense coloration violette.

    1. Méthodes immunochimiques (EMIT - FPIA) :

    Une alternative intéressante consiste à utiliser la recherche par immunochromatographie sur monotest ou multitests unitaires.

    Seuls les antidépresseurs tricycliques les plus classiques (au niveau de la structure) sont détectés par cette méthode.

    1. Identification :


    L’extrait peut être soumis à différentes techniques d’identification, exemple :

    Chromatographie sur couche mince :


    Substance

    Rapport frontal (Rf)

    Iodoplatinate acide

    Réactif Mandelin

    visible

    UV 366nm

    Amitriptyline

    70

    Bleu

    Bleu pale

    Bleu (jaune)

    Clomipramine

    72

    Violet

    Bleu vert

    Bleu pale

    Désipramine

    41

    Violet

    Bleu fonce

    --

    Doxépine

    65

    Violet

    Brun

    Orange

    Dosulépine

    65

    Violet

    Bleu pale

    Bleu pale

    Imipramine

    67

    Violet

    Bleu fonce

    Bleu pale

    Nortriptyline

    45

    Bleu

    Bleu pâle

    Bleu (jaune)

    Trimipramine

    80

    Bleu

    Bleu foncé

    --


    Tableau 13 : Chromatographie sur couche mince (éluant EMA): hRf et coloration des taches (bordure) après pulvérisation avec divers révélateurs.

    - Réactifs :

    • Eluant (EMA).est composé de : Acétate d'éthyle/méthanol/hydroxyde d'ammonium concentré (densité relative 0,88) (85: 10: 5).




    1. Dosage :

    Il existe deux méthodes de dosage :

    1. Méthodes colorimétriques (semi-quantitatives).

    Le réactif retenu pour être utilisé à des fins qualitatives ou quantitatives est celui de Lemontey (phosphocérique).

    La concentration en ions cériques, a été choisie de telle manière que l’interférence due à la présence éventuelle de dérivés phénothiaziniques soit éliminée, et que les applications quantitatives bénéficient des critères de sensibilité, de reproductibilité, de stabilité, et de la vérification de la loi de Beer.

    1. Chromatographie liquide haute performance.

    Dosage de la clomipramine et de son dérivé déméthylé par chromatographie en phase liquide : la clomipramine (anafranil) et la déméthylclomipramine sont dosées dans le plasma, sur une prise d’essai de 1ml, après extraction par l’hexane, par chromatographie en phase liquide sur silice greffée alkylnitrile et détection par absorptiométrie à 280nm. (Ann.Biol.clin., 1987, 45, 157-159).

    En résumé pour cette classe médicamenteuse, de très forte toxicité (effet proarythmogène et convulsivant), il convient chaque fois que le clinicien éprouve une difficulté dans la conduite du traitement, d'envisager un dosage sanguin dans les meilleurs délais possibles par CPG ou HPLC.

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    1. Antidépresseurs apparentés aux tricycliques :

    • Méthodes d’identification :


    1. Réactions colorées :

    Les antidépresseurs non tricycliques ou tétracycliques (maprotiline) ne sont pratiquement pas détectés par les réactifs de détection des antidépresseurs tricycliques (faux négatifs).

    2. Chromatographie sur couche mince :

    La Maprotiline est identifiée par chromatographie sur couche mince (voir tricycliques) par rapport à un étalon, le tableau 13 résume les différentes colorations obtenues après pulvérisation avec divers révélateurs ainsi que la valeur du rapport frontal :

    Substance

    Rapport frontal (Rf)

    Iodoplatinate acide

    Réactif Mandelin

    visible

    UV 366nm

    Maprotiline

    35

    Bleu

    Bleu

    --


    Tableau 14 : Chromatographie sur couche mince (éluant EMA): hRf et coloration des taches (bordure) après pulvérisation avec divers révélateurs

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