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Mécanisme de toxicité

Figure 11 : Différents sites d’action toxique des tricycliques

On distingue ainsi pour les tricycliques les molécules à action :

- Noradrénergique spécifique : métapramine ; - Noradrénergique dominante : désipramine ; - Sérotoninergique dominante : clomipramine.

Le tableau (Tab.7) illustre les différents degrés d’action des principaux antidépresseurs sur les systèmes aminergiques :

Médicament

Blocage pré-synaptique de la noradrénaline

Blocage présynaptique de la sérotonine

Effet histaminergique

Effet anticholinergique

Effet adrénolytique

Amitriptyline

++

++++

+

++++

++++

Amoxapine

+++

++

+

+++

+

Clomipramine

++

++++

+

++++

++++

Désimipramine

++++

+

+

++

+++

Doxépine

+

++

+

+++

++++

Imipramine

+

+

+

++++

++++

Trimipramine

+++

+++

+

+++

++++

Tableau 7 : Action toxique de certains antidépresseurs tricycliques.

Les conséquences du mécanisme d’action toxique des tricycliques se résument autour de deux points essentiels: les effets centraux et les effets myocardiques.

    • Effets centraux :

- Effet anticholinergique : déséquilibre du système cholinergique/système Gabaergique.

Le syndrome anticholinergique associe des troubles centraux et périphériques.

- Diminution du seuil épileptogène (en particulier : imipramine, clomipramine).

    • Effets sur cellules myocardiques :

Effets identiques aux antiarythmiques (quinidine-like) exerçant un effet stabilisant de membrane. Ce qui va entraîner une dépression du courant d’entrée de sodium lors de la phase initiale du potentiel (phase 0) d’où la diminution de la vitesse de conduction (arythmie), ainsi qu’une diminution de l’automaticité avec un QRS élargi.

  1. Tableau clinique de l’intoxication par les tricycliques :

Le tableau clinique peut comporter des troubles neurologiques et surtout cardiovasculaires.

L’intoxication aux tricycliques est une urgence qui engage le pronostic vital. Il existe un intervalle libre de 4 heures ou moins entre l’absorption d’une dose toxique et l’apparition des premiers signes.

D’une manière générale, l’expression clinique de ces différentes actions, est un tri-syndrôme (Fig.11):

  • Agitation, confusion, troubles visuels

  • Mydriase, tachycardie, retention urinaire urinaire

  • Myoclonies, convulsions +++

  • Coma lors d’association (alcool, psychotropes) urinaire

  • Hypotension, tachycardie/bradycardie

  • Troubles du rythme/conduction : ECG (QRS) urinaire


Figure 11 : Conséquences cliniques du mécanisme d’action des imipraminiques.




  1. Manifestations cliniques

Il faut noter que l’index thérapeutique est relativement étroit d’où la dangerosité de l’intoxication par les imipraminiques.

DOSES ADULTE ENFANT

Thérapeutique 25-250 mg/j 1,5 mg/kg/j

Toxique > 500 mg 5 mg/kg

Létale 1-2 g 20 mg/kg
Le pronostic vital est engagé chaque fois que la dose ingérée atteint ou dépasse 2 grammes chez l’adulte et 10mg/kg chez l’enfant .
L’intoxication aigue se traduit par :

  1. Troubles neurologiques :

Lors de la prise de tricycliques seuls, en dose inférieure à 1g, les troubles de la conscience sont légers ou absents (Agitation, agressivité, troubles du comportement).

Lorsque la dose est comprise entre1 et 2,5 g, les troubles de la conscience sont plus importants.

Tout coma hypertonique de stade 2, ou surtout de stade 3, accompagnée des signes pyramidaux doit faire rechercher une association médicamenteuse, ou une dose de tricyclique seul supérieure à 2g.

Généralement les épisodes convulsifs surviennent au début de l’intoxication, avant l’arrivée à l’hôpital.

NB :

Lors d’une intoxication mixte par tricycliques et benzodiazépines, il existe un coma plutôt hypotonique souvent profond, le syndrome atropinique est d’apparition retardée. Il est à noter le risque de convulsion en cas d’utilisation du flumazénil.

  1. Troubles cardiaques : (toxicité fonctionnelle aigue)

Ils sont dominés par les troubles du rythme. Les troubles cardio-vasculaires expliquent la gravité potentielle de l’intoxication aux ATC.

Dans les formes mineures, l’effet anticholinergique est à l’origine d’une tachycardie sinusale ou supra ventriculaire.

Au cours des formes majeures, l’effet stabilisant de membrane est à l’origine d’un élargissement des QRS, prédictif de la survenue de crises convulsives et/ou d’arythmies ventriculaires.
Les troubles cardiovasculaires associent des modifications de l’électrocardiogramme (ECG) et des perturbations hémodynamiques.

L'hypotension réfractaire est probablement la cause la plus commune de la mort lors d’une surdosage de CA.

  1. Variations thermiques :

Dans le cas d’intoxication par les tricycliques seuls, ce symptôme s’expliquerait par l’action neuroleptique des antidépresseurs à fortes doses.

  1. Troubles de la pression artérielle 

  2. Troubles respiratoires :

  3. Modification de l’équilibre acido-basique et des gaz du sang artériel




  1. Diagnostic toxicologique:


Le diagnostic est posé en fonction de l’anamnèse et de la présence d’un syndrome anticholinargique et/ou un effet stabilisant de membrane. Le dépistage des ATC est réalisable en urgence.
Le test de diagnostic repose principalement sur (ECG) et sur d'autres analyses non spécifiques de laboratoire.¶


  1. Electrocardiogramme


Une intoxication par les antidépresseurs cycliques a comme conséquence des changements électrocardiographiques caractéristiques et diagnostiques qui peuvent permettre un diagnostic précoce et une thérapie visée lorsque le contexte clinique et l'examen physique étaient incertains.

Figure 12 : ECG normal

La prolongation des intervales QT ,PR,et QRS peuvent être observés avec des doses thérapeutiques et toxiques de TCAs.¶

Figure 13: ECG avec un élargissement du QRS

La combinaison d'une déviation à droite d'axe électrique du complexe de QRS avec un QT prolongé et une tachycardie sinusale est extrêmement spécifique et sensible pour une intoxication par les antidépresseurs imipraminiques.

  • L’axe électrique : Un axe électrique moyen du complexe QRS entre 120° (D3) et et 270°(entre aVR et aVL) est un marqueur très sensible, spécifique et souvent associé à l’intoxication par les antidépresseurs cycliques. Axe moyen de QRS (AQRS) : entre -10º et +70º, habituellement +40º(proche de D2).

La déviation à droite d’axe électrique peut être estimé en observant une déflection négative en dérivation I, et une déflection positive (R) en dérivation AVR.



  • Elargissement du complexe QRS : Le tableau 30 résume les troubles cardiaques observés lors d’une intoxication aux tricycliques en fonction du degré d’élargissement du complexe QRS (ECG) :



Complexe QRS en millisecondes (ms)

Conséquences

<100

Risque de complication faible

100-160

Risque significatif de convulsions (30%cas) alors que celui de trouble du rythme ventriculaire faible (10%)

>160

Troubles du rythme ventriculaire fréquents (50%cas)

Tableau 8 : Troubles cardiaques en fonction de l’élargissement du complexe QRS.

  1. Détermination du taux sérique

Un dosage quantitatif de l’ATC et de ses métabolites doit donc être réalisé par la suite, pour toute corrélation pronostique. L’interprétation de ces résultats doit toujours tenir compte des métabolites actifs .

Le milieu biologique à analyser de préférence est le plasma en raison d'une certaine corrélation entre le taux mesuré et l'importance des symptômes cliniques.

En résumé pour cette classe médicamenteuse, de très forte toxicité (effet proarythmogène et convulsivant), il convient chaque fois que le clinicien éprouve une difficulté dans la conduite du traitement, d'envisager un dosage sanguin dans les meilleurs délais possibles par CPG ou HPLC.

  1. Traitement :

La survenue de troubles cardiaques et des convulsions fait toute la gravité de cette intoxication.

Pour une intoxication asymptomatique datant de plus de 6 heures, la surveillance peut être simple aux urgences, avec répétition des ECG.

Comme pour toute intoxication le traitement présente trois composantes : la décontamination gastro-intestinale, le traitement symptomatique et le traitement spécifique.

a- Décontamination gastro-intestinale :

Le charbon activé présente deux avantages théoriques : absorption du médicament stagnant dans l’estomac et interruption du cycle entéro-hépatique.

b- Traitement symptomatique :

Il est prioritaire et comporte l’équilibration électrolytique, l’oxygénothérapie et l’intubation en cas de coma, collapsus ou convulsions.

  1. Coma :

L’intubation et la ventilation assistée sont fréquemment réalisées malgré un trouble de la vigilance et une dépression respiratoire modérés.

  1. Convulsions :

Elles sont habituellement facilement réduites par du diazépam intraveineux 0,2 mg/kg.

  1. Syndrome atropinique :

L’agitation et le délire peuvent nécessiter une sédation par benzodiazépine.

La physostigmine est un médicament anticholinestérasique capable d’antagoniser les manifestations neurologiques centrales et périphériques du syndrome anticholinergique. Si son action est spectaculaire, son intérêt pratique est limité par certains inconvénients.

  1. Troubles cardiaques :

Devant toute tachycardie à complexe large, utilisation de première intention d’un sel de sodium (carbonate ou lactate de sodium).

Le rôle principal est celui joué par l’ion sodium.

Le pH sanguin devrait être surveillé (à ne pas dépasser 7.50-7.55).¶

c- Traitement spécifique :

Il n’existe pas actuellement un traitement spécifique.

  1. Antidépresseurs sans effets stabilisant de membrane

  1. Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques


Depuis, quelques années, avec l’avancement des connaissances et de la technologie, les compagnies pharmaceutiques ont perfectionné et créé de nouveaux ATC, aussi nommés tricycliques atypiques, qui ont les mêmes actions multiples sur la recapture des monoamines mais sans les effets sur les récepteurs muscarinique, histaminiques H1 et α1-adrenergiques.
Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques représentent :
-Un groupe de produits hétérogènes au niveau structural : des structures bi, tri ou tétracycliques ;

-Possédant des particularités propres à chaque spécialité ;

-Ne présentant pas toutes les propriétés pharmacologiques classiques des tricycliques (dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques) ;

- Effets indésirables réduits mais efficacité clinique souvent moindre. 
Exemple :


  • La miansérine (Athymil®) de structure tétracyclique, agissant par blocage des récepteurs α 2 présynaptiques,

mianserin

Fig.15: Miansérine = ATHYMIL®

Remarque:

  • Amineptine (Survector) : a été retiré du marché en 01/99.

  • Viloxazine (Vivalan) : a été retiré de la vente le 06/12/2005.

      1. Absorption : Résorbée par le tractus gastro-intestinal.
        Taux plasmatique maximal 2 à 3 heures après administration per os.

      2. Répartition : Forte liaison aux protéines plasmatiques: 90%.
        Passage dans le lait en quantités négligeables.

      3. Demi-vie : 10 à 17 heures.

      4. Métabolisme
        Hydroxylation des noyaux aromatiques, N-oxydation et N-déméthylation.

      5. Elimination :
        Rein : 75% de la dose administré sont éliminés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.
        Fécès : 25%.

  • Toxicité :

La miansérine augmente aussi la concentration de noradrénaline au niveau synaptique, non par inhibition de sa recapture, mais par augmentation de sa libération, en inhibant les récepteurs α 2 présynaptiques.

Elle a de plus un effet antihistaminique H1 pouvant expliquer son effet sédatif mais est dépourvue d'effet atropinique.

  • Tableau clinique de l’intoxication

L’intoxication aigue par la miansérine (Athymil®), en prise unique est en général bénigne. Pour des doses supérieures à 1 g, on observe des troubles de la conscience allant jusqu’au coma, une ataxie, des variations tensionnelles et de la fréquence cardiaque.

Il n’a jamais été constaté de convulsions.

  1. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine :


L’introduction des inhibiteurs spécifiques de le recapture de la sérotonine ISRS (citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline) dans la pratique clinique a révolutionné le traitement de la dépression.
Ainsi, elles sont plus efficaces et plus tolérables pour les patients et donc, beaucoup plus utilisées. Enfin, contrairement aux antidépresseurs classiques qui peuvent être létaux en "overdose", les ISRS ne le sont pas.


  1. Principaux IRS : (Tableau 10)




ND

DCI

Posologie

Prozac

Fluoxétine

Gélules à 20 mg

Zoloft

Sertraline

Gélules à 50 mg

Seropram

Citalopram

Comprimés à 20 mg

Deroxat

Paroxétine

Comprimés à 20 mg

Floxyfral

Fluvoxamine

Comprimés à 50 ou 100

Séroplex

escitalopram

Comprimé à 5,10,15ou 20mg


  1. Structure chimique et caractéristiques :




  • Leur apparition est relativement récente (1988).

  • Le plus souvent prescrits à des posologies adéquates.

  • Excellents AD de première intention.

  • elles sont dépourvues d’activité bloquante sur les récepteurs muscariniques, histaminiques et α1-adrenergiques, ce qui fait qu’elles ne présentent pas les effets secondaires rencontrés avec les ATC.

  • Efficacité clinique: pas de différence démontrée entre les 5 ISRS.

  • Les 5 ISRS ne sont pas entièrement équivalents :

  • profils pharmacologiques secondaires différents.

  • puissance et sélectivité de l'inhibition de la recapture 5HT.

  • pharmacocinétique: interactions à connaître et parfois à utiliser




  • Un patient non répondant à un ISRS peut répondre à un autre ISRS.




  • Ont une structure très hétérogène, ce qui explique qu'ils ne puissent pas être détectés facilement en routine par l'analyse toxicologique.(Fig.16.17.18.19.20).










  1. Mécanisme d’action :





Fig.21.Mécanisme d’action des ISRS

Les ISRS sont décrits comme sélectifs parce qu'ils agissent seulement sur les pompes de recapture responsables de la sérotonine, par opposition à d'autres antidépresseurs qui agissent sur d'autres neurotransmetteurs.
Ainsi le taux de 5-HT augmente dans le milieu extracellulaire; de  ce fait, l'action de la sérotonine sur tous les récepteurs est augmentée, y compris sur les autorécepteurs 5-HT1A. 

  • Les ISRS s'avèrent être des antidépresseurs en clinique, leur mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé car:




  • Leur effet antidépresseur n'apparaît qu'en deux à trois semaines,

  • Alors que leur effet inhibiteur de la recapture est immédiat.

  • Ceci suppose l'intervention de mécanismes complexes.


Les différentes voies empruntées par les IRS au cours du traitement sont les suivantes :


  • première période du traitement (environ les 15 premiers jours) :partie A de la figure

Suite à l'inhibition de la recapture de la 5-HT, le seuil de concentration de la sérotonine qui stimule les autorécepteurs somato-dendritiques (5HT1A) et présynaptiques (5HT1B et 5HT1D) est rapidement atteint. Ainsi, le neurone sérotoninergique est inhibé et libère moins de sérotonine dans la fente synaptique. 


L'état dépressif des malades ne s'améliore  pas. Le traitement supprime même les inhibitions comportementales et le risque de suicide peut augmenter. 


 

  • Seconde période du traitement : partie B de la figure

Les autorécepteurs trop stimulés finissent par être désensibilisés (il faut des concentrations de sérotonine de plus en plus élevées   pour les activer).

 

Quand il s’agit d’auto-agonistes de ces récepteurs, ce délai correspondrait au temps nécessaire pour que ces récepteurs s’hyposensibilisent.

Ces modifications de sensibilité correspondraient à des variations quantitatives du nombre des récepteurs précités.


Les potentiels d'action recommencent à être réémis par le neurone sérotoninergique et ainsi il y a à nouveau  la libération de la sérotonine au niveau des terminaisons axoniques. 
La sérotonine n'étant pas recaptée (traitement) sa concentration extracellulaire augmente, et la transmission sérotoninergique est facilitée. 
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Fig.21 et 22


  1. Toxicocinétique :




  1. Absorption :


Rapide et complète à l’exception de la Fluoxétine et de la sertraline qui sont moins bien absorbées.

Bonne absorption gastro intestinale.

Effet du premier passage hépatique : Fluoxétine, Fluvoxamine, Paroxétine et Sertraline.

Pic plasmatique : 4 – 6h

Biodisponibilité du Citalopram : 100%

L’influence des repas n’est observée que pour la Fluoxétine (Retard du pic plasmatique) et pour la Sertraline (Augmentation de la surface sous la courbe).


  1. Distribution :


Forte fixation aux protéines plasmatiques :

Fluoxétine, Paroxétine et Sertraline (95%) ; Fluvoxamine (77%) et le citalopram (50%).

Volume de distribution important.

Il n’existe pas de preuve convaincante d’une relation entre la concentration plasmatique des IRS et leur efficacité clinique.



  1. Métabolisme :


Essentiellement hépatique.

Pouvant conduire à des métabolites actifs :

Fluoxétine Norfluoxétine : Présente une inhibition de la recapture de la sérotonine significative.


  1. Elimination :


Rénale.

Forme inchangée très faible.

Les demi-vies de la fluvoxamine de la paroxétine, de la sertraline et du citalopram sont à peu prés de 24 h.

La demi-vie de la fluoxétine est approximativement de 48h (de 6j en cas de doses multiples) : le métabolite actif, la norfluoxétine, a une demi-vie de 4 à 15j.





  1. Toxicité :


La toxicité aigue des ISRS est généralement moins importante que celle des classiques antidépresseurs tricycliques.
La possibilité de survenue d’un syndrome sérotoninergique (par stimulation excessive et sélective des récepteurs postsynaptiques 5HT2A ou peut être 5HT1A lors d’une association avec d’autres molécules doit être évoquée devant une hyperthermie ou des troubles du comportement inexpliqués.
Dans la majorité des cas, l’intoxication aiguë est bénigne, pratiquement asymptomatique ou avec des symptômes peu marqués :

  • Quelques troubles digestifs,

  • Une somnolence ;

  • Une dépression importante du système nerveux central est rare, plus souvent le fait d’une association à d’autres molécules psychotropes.




Molécules

Dose toxique

Symptomatologie

Evolution

Paroxétine

DEROXAT

  • 850 mg

Mineure

Signes anticholinergique

Favorable

Fluvoxamine

FLOXYFRAL

  • 1,5 g



  • 2,5 g

Troubles digestifs

Signes anticholinergiques

Convulsions
Atteinte hépatique

Favorable

24 – 36 h

Fluoxétine

PROZAC

20 – 1500 mg

Somnolence

Tremblements

Nausées

Vomissements

Tachycardie,HT

Convulsions

Favorable rapide

Sertraline

ZOLOFT

50 – 8000 mg

Somnolence Tremblements

Nausées

Bradycardie

Favorable

Citalopram

SEROPRAM

  • 600 mg

Convulsions

Troubles cardiaques

Favorable

Cas de décés


Tableau 12 : Paramètres toxicologiques des ISRS.


  1. Traitement :

Evacuation digestive.

Traitement symptomatique (hyperthermie —> refroidissement extrerne)+Dantrolène.


  1. Syndrome de discontinuation ¶ :


Les antidépresseurs modernes ne provoquent pas d'accoutumance ni de dépendance, bien que l'arrêt brutal du traitement puisse engendrer des effets dits rebond transitoires,¶ qui s’installe dans les 5 jours après l’arrêt de traitement et qui peut durer jusqu'à 3 semaines.¶

¶Les symptômes les plus fréquemment rapportés incluent le vertige, la léthargie, une paresthésie, nausée, les rêves vifs, l'irritabilité, et dépression.¶

¶Le syndrome de discontinuation est plus commun avec SSRIs avec une demi vie d'élimination plus courte (paroxetine > fluvoxamine > sertraline > fluoxetine).¶En outre, le potentiel d’inhibition comparatif de la recapture de la sérotonine est impliqué (paroxetine > sertraline > fluoxetine).¶

¶ ¶

  1. Inhibiteurs de la MAO :

Les IMAO sont, soit irréversibles non spécifiques ou soit réversibles spécifiques de la MAO A ou de la MAO B.

  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs :

Les IMAO de première génération sont des inhibiteurs irréversibles et non sélectifs de la monoamine oxydase.

  1. Historique

L’isoniazide a été conçue initialement comme médicament antituberculeux, mais on a constaté que les patients étaient plutôt gais. Ceci a fait de cette substance une tête de série dans la recherche de médicaments appelés inhibiteurs des monoamines-oxydases (IMAO), lesquels servent à traiter les dépressions nerveuses.

Ils sont arrivés sur le marché en 1959. Ils sont indiqués dans la dépression résistante, lorsque les autres traitements ont échoué. Les IMAO sont peu utilisés aujourd’hui.

En effet, les neuromédiateurs (NA, DA, 5-HT) ne pourront être dégradés car l'enzyme est bloquée, jusqu'à nouvelle synthèse enzymatique.

Cette famille regroupe principalement deux molécules :



  • Nialamide (NIAMIDE).

  1. Toxicité :

  1. Mécanisme d’action :

Utilisés comme antidépresseurs de deuxième intention, les IMAO augmentent la concentration synaptique des catécholamines (dopamine, noradrénaline) et de la sérotonine, en inhibant les monoamines oxydases (MAO) impliquées dans le catabolisme de ces substances.

L’inhibition de ces protéines provoque une accumulation de la noradrénaline et un effet antidépresseur.



Figure 23: Mécanisme d’action des IMAO.

  1. Intoxication aigue :

L’effet thymoanaleptique des IMAO serait lié à l’inhibition de la mono amine oxydase d’où l’accumulation de catécholamines et d’autres neurotransmetteurs au niveau cérébral.

  • l’intoxication aigue par un IMAO seul est habituellement bénigne, même à forte dose, à condition de respecter un décubitus strict de 48 heures.

On craint en effet une hypotension essentiellement orthostatique. D’exceptionnelles poussées hypertensives on été décrites.

  1. Intoxication indirecte par la tyramine :

Les IMAO classiques ou irréversibles (iproniazide) sont à l'heure actuelle,utilisés très rarement en raison des précautions alimentaires qui doivent être suivies pour éviter des crises hypertensives liées à la tyramine et de leurs nombreuses interactions médicamenteuses.

Les aliments riches en tyramine (Choux, Pommes de terres, Harengs, Gruyère, Chianti, Camembert) sont interdits pendant le traitement, ainsi que l’association à d’autres médicaments.


  • Mécanisme de toxicité :

Le mécanisme d’action de la tyramine est schématisé dans la figure suivante :

  1. Le transport à l’intérieur de l’extrimité axonale présynaptique périphérique.

  2. Inhibition de manière compétitive le stockage vésiculaire et

  3. La dégradation des neuromédiateurs par la MAO (effet synergie).

  4. L’augmentation de la concentration cytoplasmique de médiateur et d’ions Na provoque une inversion de la direction de transport par le transporteur membranaire et une libération de médiateur.

  5. Parallèlement, la recapture neuronale des médiateurs est diminuée, ce qui prolonge leur durée de vie dans la fente synaptique.

C'est-à-dire une fois dans la circulation, la tyramine libère la noradrénaline, provoquant une élevation soudaine et potentiellement dangereuse de la pression artérielle.(Fig.24)

  • Manifestations cliniques :

Après l’ingestion des aliments riche en tyramine, par les patient sous IMAO, apparaissent habituellement un flush et des céphalées, et la symptomatologie peut s’aggraver jusqu’à une crise hypertensive mortelle. Ce que l’on appelle la « réaction au fromage » (cheese reaction) est l’effet indésirable le plus important des IMAO.

L’inhibition de la MAO apparaît au bout de 5 à 10 j. il est classique d’observer un délai de 15 jours entre l’arrêt d’un traitement par un IMAO et la prise d’un produit contre indiqué.

  • Traitement :

La phentolamine est le traitement de choix de l’hypertension artérielle.

À cause de ces effets secondaires, d’autres drogues à actions réversibles et sélectives à la MAO-A (moclobemide, toloxatone, befloxatone) ont été développées

  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase, réversible et sélectifs.

      • IMAO sélectif A :


À effets thérapeutiques comparables, ces molécules sont beaucoup plus maniables et mieux tolérées que les IMAO classiques.

Ces mécanismes d’action spécifiques et réversibles provoquent une augmentation synaptique en noradrénaline sans pour autant provoquer les effets secondaires néfastes de leurs prédécesseurs.
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