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N

R

Dibenzocycloheptadiène
R

Dibenzoxépine

R

O

Dibenzoxazépine
O

R

N

Cl

maprotiline

et la maprotiline qui possède un effet stabilisant de la membrane,

Son profil thérapeutique et ses effets latéraux anticholinergiques

l'apparentent aux tricycliques. Fig.9 Maprotilline (Liduomil)

  • Médicament « pour moi aussi » par modification de la nature de certains cycles :

Il est vrai qu’une bonne part de ces modifications vise tout simplement à contourner les restrictions dues aux brevets :

De nombreuses sociétés pharmaceutiques se servent des médicaments mis sur le marché par leurs concurrents en le considérant comme des molécules de référence pour concevoir un produit qui leur ouvre le même créneau de vente. L’opération consiste à en modifier la structure suffisamment pour échapper aux restrictions des brevets, tout en maintenant l’activité pharmacologique ou, en l’améliorant (amitriptyline).

C’est ainsi, par exemple, que l’imipramine, un médicament antidépresseur, a servi de composé-pilote dans diverses sociétés pharmaceutique qui ont, par la suite, sorti leurs propres médicaments antidépresseurs.

De tels médicaments sont souvent qualifiés injustement de médicaments « pour moi aussi », alors que dans la plupart des cas ils présentent de nettes améliorations par rapport au modèle dont ils se sont inspirés (imipramine).

, encore que très souvent on arrive ainsi à améliorer grandement l’activité et la sélectivité, tout en réduisant les effets secondaires et le délai nécessaire à l’apparition des effets thérapeutiques.

  1. Toxicocinétique et pharmacocinétique :

Elle est Propre à chacune des molécules mais il est possible de souligner les grandes lignes :

  1. Absorption :

Les antidépresseurs tricycliques sont rapidement absorbés, mais le ralentissement du transit digestif dû à l’effet anticholinergique est à l’origine d’un allongement de leur temps d’absorption.

  1. Distribution :

Le volume de distribution est important. Les antidépresseurs tricycliques sont fortement liés aux protéines plasmatiques. Ils se concentrent dans le foie, les reins, les poumons et le cœur.

L’amitriptyline se distribue dans le plasma, alors que la nortriptyline se retrouve préférentiellement dans les érythrocytes. Le tableau présente les principaux paramètres pharmacocinétiques des tricycliques (Tab.3).




Biodisponibilité (%)

Volume de distribution

Clairance plasmatique (l/mn)

Liaison protéique

½ vie plasmatique (heures)

Clomipramine

35-65

12

0,73

98

21

Amoxapine

/

/

/

/

8

Amitriptyline

25-50

7-22

0,75

90

22-40

Désipramine

25-50

22

0,6-1,8

83

22

Dosulépine

/

/

/

/

30

Doxépine

13-45

9-33

/

/

10

Trimipramine

/

31

/

95

24

Imipramine

25-50

13

0,5-1

85

9-20

Maprotilline

45-95

25

1.1

90

45

Tableau 3 : Données pharmacologiques des différents antidépresseurs tricycliques et la maprotiline.

Il pourrait également y avoir des différences quant au rapport taux plasmatiques/concentration au niveau du récepteur : une information complète sur les concentrations sanguines d’un imipraminique donné ne peut donc s’appliquer qu’à lui seul.

  1. Biotransformation :

  1. Métabolisme hépatique :

Les ATC subissent un métabolisme hépatique impliquant le système cytochromes p450 (déméthylation et hydroxylation), aboutissant souvent à des dérivés actifs (Tab.20):


MEDICAMENT

METABOLITE ACTIF

Amitriptyline

Nortriptyline

Amoxapine

7-8 hydroxylé

Clomipramine

Déméthylé

Désimipramine

?

Doxépine

Déméthylé

Imipramine

Désimipramine

Nortriptyline

10-hydroxylé

Tableau 4 : Métabolites actifs de certains antidépresseurs tricycliques


Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques : captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense.

Ceci implique :

  • La forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 L/min)


  • La quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

  1. Exemple de schéma métabolique :

  • Imipramine :

La figure 10 présente les différentes étapes de métabolisation de l’imipramine.

Amines tertiaires

(ex : Imipramine)

Amines secondaires

(ex : Désimipramine)

Formes hydroxylées

Glucuronides

Urines

Iminodibenzyle

Rupture chaîne latérale

Hydroxylation

Hydroxylation

Hydroxylation

Glucuronoconjugaison

Elimination

N-déméthylation

Figure10 : Schéma métabolique de l’imipramine

L’inactivation des métabolites actifs se fait par glucuro ou sulfoconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

  1. Elimination :

L’élimination est urinaire, sous forme inchangée ou de métabolites.

Suite à une intoxication massive, la cinétique d’élimination des ATC est d’ordre zéro, en raison de la saturation des enzymes responsables de l’hydroxylation.

Elle est accrue par l’acidification des urines.

Les tricycliques subissent un cycle entérohépatique et malgré une élimination digestive de 30%, peu de métabolites sont retrouvés dans les selles.

Leur demi-vie d’élimination est allongée en cas d’ingestion massive (8-45 heures). Certains métabolites actifs comme la nortriptyline ont des demi-vies encore plus longues (93 heurs).

Les temps de demi-vie sont variables :

Imipramine : 9 – 20 h

Amitryptiline : 35 – 50 h.

E- Récapitulatif des données cinétiques des principaux tricycliques :

Le tableau 5 résume les données toxicocinétiques des principaux antidépresseurs tricycliques :




Métabolisme

Métabolites actifs

Elimination

Remarques

Clomipramine

Hépatique

desméthylclomipramine

2/3urines, 1/3 fèces

/

Amoxapine

Hépatique

7-,8-hydroxyamoxapine

70% urines

Absorption retardée par l’alimentation

Amitriptyline

Hépatique

Nortriptyline, 10-hydroxy amitriptyline

80%urines, 20% fèces

/

Désipramine

Hépatique

2-hydroxydésipramine

Urines

/

Dosulépine

Hépatique

/

Urines

/

Doxépine

Hépatique

desméthyldoxépine

/

/

Trimipramine

Hépatique

/

/

/

imipramine

Hépatique

2-hydroxyimipramine

80%urines, 20% fèces

/


Tableau 5 : Données cinétiques des principaux antidépresseurs tricycliques.


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  1. Propriétés pharmacologiques

Les tricycliques agissent principalement en bloquant les pompes à recapture des synapses sérotoninergiques et noradrénergiques. Ce qui rend davantage de sérotonine ou de noradrénaline disponible dans la fente synaptique.

  • Indication :

Etats dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique.

    1. Dépression, (toutes les molécules).

    2. Trouble panique (clomipramine et imipramine).

    3. Trouble obsessionnel compulsif (clomipramine).

    4. Antalgique dans les algies rebelles (amitriptyline, clomipramine et imipramine).

    5. Énurésie de l'enfant (amitriptyline et imipramine).

  • Contre-indications

Les plus absolues sont représentées par :

  • Les troubles sévères de la conduction cardiaque,

  • le glaucome par fermeture de l’angle,

  • les hypertrophies et adénomes prostatiques,

  • l’hypersensibilité à l’un des produits.

  • L’association aux IMAO non sélectifs.

Des précautions sont nécessaires si le patient est :

  • Cardiaque (parce que les ATC augmentent le risque de troubles de la conduction).

  • Epileptiques (car les ATC abaissent le seuil de déclenchement des crises convulsives).

  • Interactions médicamenteuses :

Les antidépresseurs tricycliques potentialisent les effets de l’alcool, des médicaments anticholinergiques, de l’adrénaline et de la noradrénaline.

Une interaction mortelle peut exister avec la lidocaine employée comme anesthésique local.

Les doses thérapeutiques sont variables représentées dans le tableau (Tab.6) :




Fourchette thérapeutique (mg/ml)

Clomipramine

40-80

Amoxapine

/

Amitriptyline

120-240

Désipramine

115-250

Dosulépine

/

Doxépine

/

Trimipramine

/

Imipramine

180-350



  1. Mécanisme d’action toxicologique des antidépresseurs imopraminiques :

En cas de surdosage en tricycliques ces deux neurotransmetteurs se trouvent à des taux élevés et le mécanisme de toxicité est lié à (Fig.11):

5. inhibition centrale des réflexes sympathiques

4. blocage alpha adrénergique

3. effets anticholinergiques et histaminiques

2. effet stabilisant de membrane (sur les canaux Ca2+, Na+)

1. inhibition de la recapture de certains transmetteurs centraux
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