Le sommeil est très important pour l'Homme. IL sert à régénérer les cellules (et la croissance chez les enfants) et à stocker de l’énergie pour pouvoir être en








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INTRODUCTION :

Le sommeil est très important pour l'Homme. Il sert à régénérer les cellules (et la croissance chez les enfants) et à stocker de l’énergie pour pouvoir être en forme le lendemain.

Mais, en moyenne en occident les statistiques estiment que 20 à 30% des personnes souffrent occasionnellement de troubles du sommeil ou d'insomnies qu’elle qu’en soit l’étiologie. Il en résulte des nuits moins reposantes qui se répercutent sur les capacités psychiques (l’humeur, la vigilance…) et physiques de l’individu.

Pour résoudre ces problèmes très fréquents, la plus part des personnes souffrant de ces troubles ont recourt aux somnifères ou d'hypnotiques tel que les barbituriques, les benzodiazépines et leurs dérivés …

I-RAPPEL SUR LE SOMMEIL ET SES TROUBLES :

Quelques rappels sur le sommeil et l’insomnie sont utiles à une bonne compréhension de la pharmacologie des hypnotiques :

Tableau n°1 : Caractéristiques des différentes phases du sommeil



L’insomnie n’est pas une maladie mais un symptôme aux contours très variables dans ses formes et dans le temps, elle peut être : occasionnelle, transitoire ou chronique.

De nombreux facteurs peuvent occasionner une insomnie :

- facteurs psychophysiologiques : anxiété, comportement négatif vis-à-vis du sommeil ;

- facteurs psychiatriques : dépression, schizophrénie ;

- facteurs organiques : la douleur est le plus fréquent ;

- médicaments et alcool : hypnotiques, alcool ;

- environnement : facteurs climatiques, bruit, lumière, altitude ;

- perturbation du rythme circadien : horaires irréguliers du sommeil.

Il faut souligner la difficulté de définir la qualité du sommeil par le patient lui-même car l’avis est très subjectif.
Rythmes d'éveil et de sommeil et somnifères :

Les mécanismes physiologiques de régulation du rythme d'éveil et de sommeil ne sont pas bien connus. Ce qui est démontré, c'est que l'activité des neurones histaminergiques, cholinergiques, glutamatergiques et adrénergiques est plus élevée pendant la phase d'éveil que pendant la phase de sommeil.

Les neurones que nous venons de citer, partent du tronc cérébral principalement en direction du thalamus où ils stimulent les voies thalamo-corticales et inhibent les neurones GABAergiques. Pendant le sommeil, l'activité électrique en provenance du tronc cérébral est réduite ce qui provoque en même temps une diminution de l'activation thalamocorticale et une désinhibition de l'activité GABAergique. La modification de l'équilibre entre les neurones excitateurs et les neurones inhibiteurs conduit à un changement circadien de la préparation au sommeil : elle est faible le matin, augmente lentement au début de l'après-midi (sieste), pour diminuer ensuite à nouveau et atteindre finalement son maximum au milieu de la nuit.
Schéma thérapeutique des troubles du sommeil :

- Exclusion de causes exogènes, organiques, psychiatriques ou psychosociales.

- Information, conseil, hygiène du sommeil.

- Mesures de relaxation et prise en charge psychothérapeutique.

- Phytothérapie

- Hypnotiques et autres médicaments favorisant le sommeil.

Trois grandes classes de médicaments agissent sur le sommeil :

Les somnifères ou hypnotiques : très actifs, ils permettent un prompt endormissement et évitent les réveils pendant la nuit. Mais ils présentent des inconvénients : ils réduisent les phases de sommeil lent et de sommeil paradoxal et peuvent créer un état de dépendance. Parmi les médicaments hypnotiques on cite les barbituriques qui feront l’objet de ce cours.

Les anxiolytiques ou calmants : tranquillisent l'anxiété de l'insomniaque (surtout celui qui ne veut pas se coucher car il a peur de ne pas pouvoir s'endormir) et permettent un endormissement plus facile.

Les antidépresseurs : agissent sur l'insomnie et la fatigue matinale du déprimé. L'usage des somnifères ne doit en aucun cas devenir une habitude.

II-HYPNOTIQUES BARBITURIQUES :

1-INTRODUCTION :

Les barbituriques ont été très utilisés comme hypnotiques, en particulier ceux qui avaient une courte durée d’action tels que le butobarbital. Ils ne sont quasiment plus utilisés dans cette indication car leur effet hypnotique, indiscutable en début de traitement, disparaît au bout de quelques jours et une aggravation de l’insomnie apparaît à l’arrêt du traitement. Beaucoup ont même été retirés du marché car ils avaient, en outre, pour inconvénients de générer des intoxications graves lors des prises massives et d’être fortement inducteurs enzymatiques. Aujourd’hui, ils sont essentiellement utilisés dans le traitement de certaines formes d’épilepsie et dans l’anesthésie générale.

2-HISTOIRE DES BARBITURIQUES :

L’acide barbiturique a été synthétisé la première fois le 06 Décembre 1864, par le chercheur allemand Adolf von Baeyer. Ceci a été fait en condensant l'urée avec le diéthylmalonate (un ester dérivé de l'acide des pommes).

Il y a plusieurs histoires au sujet de la façon dont la substance a obtenu son nom. L'histoire la plus susceptible est celle de Von Baeyer et ses collègues qui sont allés célébrer leur découverte dans une taverne où il y avait une autre fête de Saint Barbara. On dit qu'un officier d'artillerie baptise la nouvelle substance en amalgamant «Barbara » avec «l'urée ». Aucune substance de valeur médicale n'a été découverte, cependant, jusqu’en 1903 où deux chimistes allemands travaillant chez Bayer, Emil Fischer et Joseph von Mering, découvrent que le barbital était très efficace en induisant le sommeil chez les chiens. Barbital a été alors lancé sur le marché par Bayer sous le nom déposé de Véronal®. On dit que Von Mering a proposé ce nom parce que l'endroit le plus paisible qu'il a connu était la ville italienne de Vérone.

Tandis que l’acide barbiturique n’avait aucun effet sur le système nerveux central, 2500 dérivés de ce dernier ont

été synthétisés par les chimistes et qui été pharmacologiquement actifs.

Les barbituriques sont employés sous forme d’acides libres ou sous forme de sels de sodium, potassium, calcium, magnésium ou de lithium… En 1912, Bayer introduit un autre barbituriques PHENOBARBITAL, sous le nom déposé de GARDENAL®.

Par la suite les barbituriques étaient classés en fonction de la vitesse du début de l’action et de sa durée.

Les barbituriques d’action ultra-rapide étaient surtout utilisés en anesthésiologie. Ceux d’action intermédiaire étaient aussi utilisés en anesthésiologie mais surtout prescrits pour traiter l’anxiété et l’insomnie, cette utilisation a été rapidement remplacée par les benzodiazépines suite au danger (dépendance) d’une prescription de barbituriques à long terme.

Les barbituriques de très longue durée d’action représentés essentiellement par le phénobarbital (demi vie aux environ de 92h) étaient utilisés presque exclusivement comme anticonvulsivants, bien qu’aux occasions rares ils soient employés pour la sédation de journée, et ils ne sont pas utilisés pour traiter les insomnies car les patients se réveillent avec l’effet résiduel de «gueule de bois».

Les barbituriques sont  souvent utilisés pour leurs effets euphoriques. Certaines personnes en prennent pour remplacer ou accompagner l'alcool. Les toxicomanes ont parfois recours à ces substances lorsqu'ils ne peuvent pas obtenir leur drogue habituelle ou pour combattre les effets de fortes doses de stimulants tels que les amphétamines ou la cocaïne. (Faure, juin 2008)
3-PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES :
3-a-Physiques :
-Poudres blanches bien cristallisées (sauf les thiobarbituriques qui sont jaunâtres)

-Inodores

-Saveur faible, présentant une amertume

-Très peu soluble dans l’eau (présence des radicaux en C5); sauf en milieu très alcalin (acides faibles)

-Solubles dans l’alcool, l’éther et le chloroforme

-Point de fusion bien déterminé pouvant servir à leur identification (phénobarbital : 174 à 178°C)
3-b-Chimiques :
Trois propriétés chimiques des barbituriques sont à distinguer :

Phénomène de tautomérisation :

Cette molécule peut exister en équilibre tautomérique entre les formes lactame et lactime,



La forme LACTAME : forme la plus fréquente sous laquelle, le barbiturique existe à l’état solide et en solution dans les solvants organiques et dans l’eau, à condition d’être en milieu neutre ou acide.

La forme LACTIME : cependant, si on passe en milieu alcalin ; cette molécule peut se comporter comme un diacide et acquérir la structure tautomère correspondante ; doublement chargée.

Pouvoir diacide :

Leur double ionisation justifie l’existence de deux PKa :

7,1 < PKa1 < 7,8 11,7 < PKa2 < 12,5

Instabilité en milieu alcalin :

Dès qu’on passe en milieu alcalin, les barbituriques vont se dissocier, cette propriété présente un double intérêt,

Du point de vue pharmaceutique : à coté du barbiturique ; lui –même, on emploi fréquemment ses sels : les barbiturates ; or, ceux- ci ont une réaction alcaline (ils donnent des solutions de PH compris entre 9 et 11) et de ce fait, il est extrêmement important de veiller à l’intégrité de la molécule.

Du point de vue analytique : On peut mettre à profit l’instabilité du barbiturique en milieu alcalin pour le caractériser.

4-RELATION STRUCTURE ACTIVITE :

L’acide barbiturique est un uréide à chaine fermée, appelée aussi malonylurée ; car ils s’obtiennent à partir de l’urée et d’une molécule ayant deux groupements réactionnels : l’acide malonique (diacide homologue supérieur de l’acide oxalique) ; réaction s’effectuant à 100°C selon le mode général de préparation suivant :




X = oxygène(O) ou soufre(S)

R = hydrogène ou groupement alkyle

R1, R2 = radicaux alkyles saturés ou insaturés, aliphatiques ou aromatiques
Les barbituriques possèdent comme structure générale :



Les barbituriques s’obtiennent par substitution sur l’acide barbiturique (qui est dépourvu d’activité thérapeutique), cette substitution porte sur le groupement méthyle, sur l’un des deux azotes ou sur l’oxygène.

Tableau n°2 : principales substitution des barbituriques et leurs principales conséquences pharmacologiques

partie substituée

groupement

conséquences

R1 et R2

phényl

↑ de l’activité anticonvulsivante

chaine alkyl insaturée

↑ de l’effet hypnotique

chaine alkyl ramifiée

favorise une action rapide et brève

X

un atome de soufre

↑ la liposolubilité qui conditionne l’induction du sommeil et sa durée d’action (pouvoir anesthésique)

R

méthyl

véronalides

Tableau n°3 : structure des barbituriques (Susuki, 2002)



5-CLASSIFICATION CLINIQUE DES BARBITURIQUES :

Les barbituriques ont des propriétés anticonvulsivantes, myorelaxantes et hypnotiques. La distinction entre barbituriques rapides et lents se justifie par des différences cliniques et thérapeutiques. Ces différences traduisent leurs particularités pharmacocinétiques.

  • Les barbituriques à action ultra brève (1 - 4 h), tels que le Thiopental (Pentothal®) et l’Hexobarbital (Noctivane®)

  • Les barbituriques à courte durée d’action (4 - 8 h), ont été retirés du marché. Mais le Pentobarbital (Nembutal®) et le Sécobarbital (Imménoctal®) réapparaissent sur le marché clandestin des médicaments.

  • Les barbituriques intermédiaires se rapprochent des barbituriques rapides par leur expression clinique et s’apparentent au phénobarbital par l’importance de leur élimination rénale. A l’exception de quelques médicaments à base de Butobarbital, ils ont été retirés du marché français.

  • Les barbituriques longs (> 8h), sont les médicaments qui contiennent du phénobarbital seul (Gardénal®), ou en association.


6-MECANISMES D’ACTION ET PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES :
Les barbituriques sont des agonistes des récepteurs allostériques du complexe GABAergique. C’est ainsi qu’ils augmentent la durée d’ouverture du canal Cl en sensibilisant le récepteur GABA-A. À doses élevées, ils pourraient augmenter la durée d’ouverture des canaux Cl même en absence de GABA.

Figure n°1 : structure du phénobarbital
A dose élevée ils inhibent des ganglions sympathiques périphériques et des fonctions neuromusculaire et respiratoire,

A haute concentration, les barbituriques miment l’effet du GABA et ouvrent le canal Cl (hyperpolarisation des membranes).

Ils bloqueraient aussi les récepteurs du glutamate et de l’acétylcholine. (Faure, juin 2008)

Le phénobarbital (Gardénal®, Alepsal®) : possède des effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement sur le système nerveux central, ce qui lui confère des propriétés anticonvulsivantes et antiépileptiques. La dépression du système nerveux central peut générer sédation, sommeil, anesthésie et, à dose supra thérapeutique, dépression respiratoire.

e:\imane\toxicologie\2012-2013\cours 2eme 2012\hypnotiques\images.jpg Figure n°2 : structure du phénobarbital
La primidone, ou désoxy-2-phénobarbital (Mysoline®) : présente une action très proche du phénobarbital. Si elle possède des propriétés anticonvulsivantes en elle-même, elle est en plus bio transformée dans l’organisme en deux métabolites actifs : le phénobarbital, en majorité et la phényléthylmalonamide. Elle est utilisée comme antiépileptique et dans le traitement des tremblements essentiels.
Le thiopental (Pentothal®) : est un barbiturique soufré, soluble dans l’eau. Les solutions de sel de sodium de thiopental ont un pH de 10,5, caractéristique qui leur confère un effet très irritant en cas d’injection extravasculaire. Cette molécule présente un effet immédiat et de courte durée, qui s’explique par sa forte liposolubilité, responsable de sa pénétration cérébrale à travers la barrière hématoencéphalique rapide, suivie d’un phénomène de redistribution. Au niveau du système nerveux central, le thiopental entraîne des effets hypnotiques, anticonvulsivants et analgésiques purs. Il déprime les centres respiratoires, vasomoteurs et thermorégulateurs à forte dose mais n’a pas d’effet de dépression du centre du vomissement. C’est pourquoi, au niveau cardiovasculaire, il est connu pour diminuer le débit cardiaque, la pression artérielle et le tonus sympathique.

Au niveau pulmonaire, il engendre une dépression respiratoire centrale et une broncho constriction.

7-INDICATIONS THERAPEUTIQUES :
Le phénobarbital est le premier médicament à s’être révélé efficace dans le traitement des épilepsies encore utilisé dans les formes généralisées (grand mal) et accessoirement dans les épilepsies focalisées (partielles).

Son utilisation dans le petit mal est plus discutée: il serait actif sur les épilepsies généralisées dont le petit mal fait partie. Cependant, il pourrait aggraver le petit mal chez l’enfant. Lors des traitements prolongés, contrairement à

L’effet hypnotique qui disparaît, l’effet antiépileptique se maintient.

Par voie intraveineuse lente, il est actif dans l’état de mal épileptique.

Cependant, le phénobarbital comme la primidone ne sont plus considérés comme des molécules de première intention en France en raison de leur mauvaise tolérance globale et de leurs effets inducteurs enzymatiques

puissants.

Le thiopental est utilisé par voie intraveineuse comme agent d’induction et d’entretien de l’anesthésie générale,

associé à d’autres agents (morphiniques, halogénés, N2O, curares) et dans l’état de mal convulsif.
Tableau n°4 : principaux barbituriques et leurs présentations pharmaceutiques (Faure, juin 2008)


8-PHARMACOCINETIQUE :
8-a-Absorption :

Administrés par voie buccale, les barbituriques sont rapidement absorbés au niveau de l’estomac et de l’intestin grêle sous leur forme non dissociée (biodisponibilité du phénobarbital de l’ordre de 80%).

Administrés per os ou par voie parentérale, ils passent rapidement dans le sang : ils se répartissent entre l’hématie et le plasma ; on les trouve partiellement combinés aux protéines plasmatiques (20-50% pour le phénobarbital, 25% pour le butobarbital, 75-90% pour le penthiobarbital).

Dans le cas du phénobarbital ingéré, le pic plasmatique est atteint en 8 heures environ chez l’adulte, en 4 heures chez l’enfant.

La demi-vie plasmatique à la période apparente d’élimination est de 50 à 140 heures chez l’adulte, 40 à 70 heures chez l’enfant ; elle augmente chez les sujets âgés et en cas d’insuffisance rénale. Elle est de 40 à 55 heures pour le butobarbital et de 3-8 heures pour le penthiobarbital. (Bismuth, 2000) (Viala, 2005)
8-b-Distribution :

A partir du sang, les barbituriques diffusent dans tout l’organisme avec une tendance à se fixer sur dans les tissus nerveux et adipeux en raison de leur liposolubilité.
La pénétration cellulaire dépend essentiellement de leur :

pKa : plus le pKa est faible plus leur diffusion est importante.

Ainsi on a démontré que l'acidose favorise le passage intracellulaire et l'alcalose réduit ce passage

liposolubilité : ils pénètrent rapidement dans SNC et ont donc un effet rapide. Mais phénomène de stockage et redistribution (Thiopental)
Le volume de distribution est de 0,5 à 0,8 L.Kg-1 pour phénobarbital et le butobarbital et de 1,5 à 7 L.Kg-1 pour le penthiobarbital.

Ils peuvent traverser la barrière placentaire et, par conséquent, sont contre-indiqués dans les cas de grossesse du fait de la sensibilité particulière du fœtus. (Bismuth, 2000) (Viala, 2005)
8-c-Métabolisme :

C’est essentiellement au niveau des microsomes hépatiques que les barbituriques subissent des transformations, qui sont pour la plupart des processus de détoxification.

Ces biotransformations sont essentiellement conditionnés par leur stabilité in vivo, elle même en relation avec leur structure et leur liposolubilité. Ainsi :

-Le barbital (retiré du marché) était peu liposoluble, donc stable et peu métabolisé ; il s’éliminait dans l’urine sous forme inchangée dans la proportion de 65 à 80% de la quantité absorbée ; les autres barbituriques saturés (amobarbital, butobarbital) occupent une place intermédiaire ;

-Les barbituriques non saturés (comme le phénobarbital), plus liposolubles, donc moins stables, sont davantage métabolisés et ne se retrouvent en nature dans l’urine que dans les proportions de 20 à 30%.

-Les thiobarbituriques comme le penthiobarbital, très liposolubles, donc peu stables, sont presque totalement biotransformés et ne se retrouvent dans l’urine sous forme non modifiées qu’à raison de 0,3% à 10%.
Ces observations conduisent à deux remarques intéressantes :

-Sur le plan thérapeutique : les barbituriques qui subissent des transformations importantes ont une action rapide mais brève (15 à 30min pour le penthiobarbital) ; ceux qui sont transformés ont une action plus lente à se manifester (2 à 3h pour le phénobarbital), mais plus prolongée (6 à 12h pour le même composé) ;

-Sur le plan de la toxicologie analytique : il sera plus facile de mettre en évidence un barbiturique peu transformé qu’un barbiturique subissant des transformations importantes, les réactions et les techniques utilisées s’adressent le plus souvent à la molécule intacte.
Parmi les biotransformations subies par les barbituriques, l’une des plus importantes est l’oxydation des chaines latérales fixées sur le carbonne en position 5, avec apparition de fonctions alcool, phénol, acide ou cétone.

Ainsi, le phénobarbital fournit dans ces conditions le p. hydroxy-phénobarbital (pharmacologiquement inactif) avec conjugaison possible avec l’acide glucuronique et surtout avec l’acide sulfurique.

Les thiobarbituriques sont partiellement désulfurés, avec formation des homologues oxygénés correspondants, qui suivent ultérieurement leur propre métabolisme.

Les barbituriques N-méthylés peuvent subir une déméthylation.

Quant à la scission de la molécule avec production d’urée et de différentes substances dont des acides organiques, c’est une biotransformation tout à fait mineure. (Bismuth, 2000) (Viala, 2005)
8-e-Elimination :

Elle se fait surtout par l’urine. Il est important de savoir qu’elle n’est pas immédiate, en raison de l’action antidiurétique développée par les barbituriques. Elle ne commence que plusieurs heures après l’ingestion et, par ailleurs, les formes non ionisées peuvent subir une réabsorption tubulaire. D’où l’intérêt de pouvoir disposer de sang ou de liquide gastrique si l’on souhaite poser un diagnostic analytique précoce.

Le rythme de l’élimination urinaire est plus ou moins lent selon la structure de la molécule : il est plus rapide pour les composés et peut être, de toute façon, accéléré par alcalinisation du PH tubulaire.

Les barbituriques passent aussi dans la salive, dans la sueur et dans le lait maternel ; ils sont déconseillés au cours de l’allaitement. (Viala, 2005) (Bismuth, 2000)
Tableau n°5 : Relation entre les facteurs physico-chimiques, la distribution et le devenir des barbituriques (Bismuth, 2000)

Barbituriques

Indice de liposolubilité

Liaison aux protéines plasmatiques

Excrétion rénale

(p. 100)

Dégradation hépatique

pKa

Barbital

1

0,05

65-90




7,8

Phénobarbital

3

0,20

30




7,3

Pentobarbital

39

0,35




0,21

8,0

Sécobarbital

52

0,44




0,28

7,9

Thiopental

580

0,65




0,38

7,4


9-CONTE INDICATIONS DES BARBITURIQUES :
9-a-Absolues :

-Porphyries.

-Antécédents d’hypersensibilité aux barbituriques.

-Insuffisance respiratoire sévère.

-Anesthésie ambulatoire pour le thiopental.
9-b-Relatives :

-Insuffisance hépatique ou rénale sévère.

-Insuffisance cardiaque sévère.

-Anémie, hypovolémie non compensée.

-Dénutrition.
9-c-Cas de la grossesse et de l’allaitement :

Il existe un passage placentaire et un risque tératogène (malformations mineures, malformations du tube neural liées à un déficit en acide folique), qui amènent à contre indiquer les barbituriques au cours de la grossesse.

Cependant, un traitement antiépileptique efficace par un barbiturique ne doit pas être interrompu brutalement. Cela pourrait entraîner, pour la mère, une aggravation de la maladie préjudiciable au fœtus. Il existe un risque hémorragique néonatal par déficit en vitamine K apparaissant dans les 24 heures Après la naissance d’un nouveau-né de mère traitée.

Les barbituriques sont déconseillés durant l’allaitement en raison du risque d’accumulation du produit chez l’enfant.
10-EFFETS INDESIRABLES :
Les barbituriques sont de puissants inducteurs enzymatiques. Cependant, cette induction est permanente chez l’épileptique, ce qui la rend plus facilement contrôlable.
Une sédation (somnolence matinale) et une diminution des capacités d’attention, particulièrement chez l’enfant, surtout lorsque les concentrations plasmatiques sont trop élevées, peuvent survenir. L’attention doit être appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence et de vertiges attachés à l’emploi des barbituriques.
Toutes sortes d’atteintes cutanées, probablement de mécanisme immuno-allergique, ont été décrites (jusqu’aux syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson). Des arthralgies peuvent apparaître, nécessitant l’arrêt progressif du traitement.
Un syndrome de sevrage peut apparaître entre le 3 et le 15 jour : spasmes musculaires, tremblements, irritabilité, épilepsie.
L’injection de thiopental peut engendrer:

– excitation et tremblement à l’induction;

– réaction allergique (rush cutané au choc anaphylactique);

– bronchospasme ;

– nausées, vomissements postopératoires, toux, hoquet ;

– ischémie et nécrose en injection intra-artérielle ;

– nécrose cutanée en injection extra veineuse ;

– phlébothrombose.
Une dépendance psychique forte peut être générée par la prise de barbituriques. Elle ne se développe que lorsque le sujet atteint une dose seuil (120 à 200 mg/jour pendant 90 à 300 jours pour le phénobarbital).

Un syndrome de sevrage sévère et brutal peut apparaître, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, en l’absence de traitement, avec nausées, vomissements, agitation, anxiété, insomnie, tremblements, hyperthermie, hypotension orthostatique, tachycardie, faiblesse musculaire généralisée, réflexes vifs, crises tonico-cloniques, état de mal épileptique, delirium avec agitation extrême, désorientation, hallucinations visuelles et auditives, distorsions visuelles.
Un usage détourné des barbituriques s’est répandu, souvent en substitution à d’autres drogues (alcool, cocaïne, héroïne). Les effets recherchés sont de types hypnotiques ou anxiolytiques, plaisants en association avec l’héroïne, stimulants, euphorisants, en fractionnant les prises au cours de la journée, ou en association avec les amphétamines. Le sevrage doit se faire en milieu hospitalier, du fait du risque convulsif et du risque de delirium, en diminuant la dose de 30 mg/jour. (Faure, juin 2008)
11-INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
Le phénobarbital étant un puissant inducteur enzymatique, essentiellement d’enzymes d’oxydation, il est à l’origine de bon nombre d’interactions. Si son propre métabolisme est peu influencé, il conduit à inactiver de nombreux traitements associés ou à augmenter leur action lorsqu’il est arrêté.

Ainsi sont contre-indiqués l’ifosfamide (risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital), le saquinavir ou le voriconazole (risque de baisse de leur efficacité par augmentation de leur métabolisme hépatique).

Il est également préférable de ne pas associer des molécules à fenêtre thérapeutique étroite: estroprogestatifs et progestatifs, phénytoïne, quinidine, doxycycline, ciclosporine, théophylline, anticoagulants oraux et digoxine. D’autres inducteurs comme la carbamazépine et le millepertuis ne doivent pas être associés (risque de diminution

des concentrations plasmatiques et donc de l’efficacité de l’anticonvulsivant). La prudence est aussi de mise avec des médicaments comme l’acide valproïque qui peuvent augmenter les taux plasmatiques de barbituriques et donc leurs effets indésirables à type de sédation. Les antidépresseurs, les benzodiazépines, les neuroleptiques et l’alcool peuvent majorer la sédation (attention également aux psychotropes qui abaissent le seuil épileptogène).
12-TOXICITE DES BARBITURIQUES :
12-a-Epidémiologie des intoxications aux barbituriques :
Les intoxications médicamenteuses présentent la première cause des intoxications recensées au CENTRE ANTI-POISON D’ALGER.
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