Rapport scientifique concis et utilisation des crédits sur les quatre dernières années








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date de publication07.12.2016
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PERSPECTIVES

Les protocoles décrits font l’objet de recueils intensifs de données. Les résultats seront publiés au fur et à mesure des analyses, en fonction de l’avancée de chacun des objectifs décrits.


PLAN DU PROJET SCIENTIFIQUE

Organigramme de l’Unité

Contexte général

Activité de l’équipe
Thème 1. Âge et Système nerveux Autonome

1.1. Qualité du vieillissement cardiovasculaire et SNA. L’étude PROOF

1.2. Infléchissement cognitif. L’étude SIEMPRE

1.3. Vieillissement, apnées du sommeil et SNA. L’étude SYNAPSE

1.4. Mort encéphalique et SNA. L’étude MEANS

1.5. Prématurité de naissance et maturation du SNA. L’étude PREMS

1.6. Optimiser le gain d’activité de SNA chez les seniors. L’étude REGAIN

1.7. Limites de l’activité Physique dans la réactivation du SNA. L’étude EDGE
Thème 2. SNA en conditions pathologiques

2.1. L’étude SAPALDIA

2.2. Pollution aux microparticules et apnées du sommeil : le projet POLLAIR.

2.3. Insuffisance cardiaque et SNA
Thème 3. Des outils de mesure de l’activité du Système Nerveux Autonome

3.1. Mesures indirectes.

3.2. Mesures directes.

3.3. Outils spécifiques d’une atteinte clinique

3.6. Outil de mesure de l’activité physique, le Questionnaire POPAQ

Conclusion





Organigramme de l’Unité


Une organisation claire et précise dans la gestion de l’équipe de recherche

Organigramme de l’équipe comprenant un Bureau Directeur de 6 personnes chargées de diriger la politique scientifique de l’équipe.
Bureau Directeur chargé de décider de la politique scientifique de l’équipe.

Directeur : Dr. Jean-Claude Barthélémy,

Membres : Pr. Antoine Dacosta,

Dr. Hugues Patural,

Mr. Vincent Pichot,

Dr. Frédéric Roche,

Pr. Georges Teyssier.
Un choix collectif de la politique et de tous les travaux de recherche proposés par les chercheurs, choix effectué en adéquation avec les orientations et les critères définis dans le présent dossier.

Les réunions auront lieu une fois tous les 15 jours avec :

- bilan d’un projet.

- orientation à prendre : proposition des orientations, appliquer la politique scientifique, répartir le budget.


Pourcentage des temps de recherche des Hospitalo-Universitaires, des Hospitaliers, et des ingénieurs impliqués, en équivalent temps-plein (ETP), et projet(s) cible(s) :
Dr. Jean-Claude Barthélémy 0,80 Etude PROOF - EDGE

Pr. Antoine Dacosta 0,20 Etude PROOF

Dr. Hugues Patural 0,30 Etude PREMATURES

Pr. Georges Teyssier 0,10 Etude PREMATURES

Dr. Frédéric Roche 0,60 Etudes SYNAPSE - POLLAIR

Dr. Charier David 0,20 Etude MEANS

Dr. Cécile Romeyer-Bouchard 0,30 Etude PROOF

Dr. Catherine Thomas-Antérion 0,10 Etude SIEMPRE

Dr. Robert Duthel 0,10 Etude EDGE

Vincent Pichot 1,00 Etude PROOF - EDGE

Frédérique Bertholon 0,20 Etude EDGE

Martin Garet 0,70 Etude REGAIN

Contexte général


Le terme système nerveux autonome (SNA) a été proposé par John Newport Langley en 1898.1 Schématiquement, le SNA efférent est divisé en deux composantes : une composante sympathique et une composante parasympathique. L’activité autonome est présente dans l’ensemble des fonctions végétatives au niveau desquelles elle exerce une régulation par activation et inhibition.
La valeur de l’activité du système nerveux autonome est décrite, dans des études rétrospectives, comme le prédicteur principal de mortalité toutes causes confondues, remplaçant en ceci les facteurs vasculaires et cardiaques comme la fraction d’éjection du ventricule gauche. Une diminution de l’activité du système nerveux autonome prédit également la survenue d’un diabète quelques années plus tard.

La diminution de l’activité du SNA est un puissant prédicteur d’évènements, incluant la mortalité.2,3 Ce pouvoir prédictif est indépendant de la classe NYHA (New York Heart Association) et des dégâts cardiaques évalués par mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche. Une diminution de l’activité du SNA de moitié détermine une augmentation du risque par un facteur multiplicateur de 5,6.4

La diminution de l’activité du SNA, évaluée par la diminution du BRS, est associée à une importante élévation du risque d’évènements cardiaques et cérébraux, incluant les infarctus cérébraux cliniquement silencieux. Cette diminution de l’activité baroréflexe est associée à une hypertension artérielle, et à une hypotension orthostatique,5-7 cette dernière concernant déjà 12% d’une population de sujets de 65 ans.5-7

Après ajustement pour les variables classiquement considérées comme prédictives, une diminution de VFC d’un écart-type par rapport aux valeurs normales est associée à un rapport de risque de 1,47 pour de nouveaux événements cardiaques.4
Ce rôle fondamental du système nerveux autonome nous conduit à 3 approches :

1) l’observation de situations particulières, notamment la prématurité et le vieillissement sur les témoins de cette activité, dans le cadre d’études longitudinales de cohorte,

2) l’intervention sur l’activité du SNA par une stimulation réalisée par augmentation du niveau d’activité physique ou par stimulation spécifique des voies autonomes.

3) la création d’outils pour l’analyse des témoins de l’activité du système nerveux autonome en s’appuyant sur l’interprétation des réponses des organes périphériques ou d’un système régulation, la pression artérielle, aux actions du système nerveux autonome.

Activité de l’équipe


1. Âge et Système nerveux Autonome
Les projets cliniques ou expérimentaux analysent les relations entre l’âge et l’activité du système nerveux autonome dans différents cohortes.

- Les 3 premiers projets, étude Proof (1.1.), étude Siempre (1.2.), et étude Synapse (1.3.), sont basés sur une population commune, les sujets de la cohorte Proof.

- Les deux projets suivants, étude Means (1.4.), étude Prems (1.5.), explorent des conditions particulières de l’activité du SNA aux deux extrémités de la vie.

- L’étude Regain (1.6.) et l’étude Edge (1.7.) explorent le gain d’activité du SNA amené par l’activité physique et ses limites sur des cohortes dédiées.
1.1. Qualité du vieillissement cardiovasculaire et SNA. L’étude PROOF

L’étude est intitulée : « Vieillissement, activité du système nerveux autonome et risque cardiovasculaire évalués sur une cohorte prospective de sujets initialement âgés de 65 ans ».
1.1.1. Justification de l’étude de cohorte PROOF

L’étude PROOF8 (ACL29) est une étude prospective dont l’objectif principal est de déterminer la valeur pronostique de la perte d’activité du système nerveux autonome sur la survenue d’évènements cérébraux et cardiaques sévères, et sur la mortalité toutes causes confondues dans une cohorte de 1011 sujets d’âge homogène (65 ± 0,3 ans), recrutée à partir de la liste électorale de la ville de Saint-Étienne de janvier 2001 à décembre 2002. Le bilan a compris, outre la mesure de l’activité du système nerveux autonome, une évaluation cognitive et une imagerie cérébrale.

Vieillissement et système nerveux autonome.

Le vieillissement s’accompagne d’une diminution du niveau d’activité du système nerveux autonome (SNA) ainsi que d’un changement de l’équilibre entre ses composantes sympathique et parasympathique.1 Ces modifications peuvent être mesurées par des méthodes simples, citées ci-dessus. Ainsi avec l’âge, on observe :

- une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC),9,10 avec un effet plus marqué sur la composante parasympathique, déterminant ainsi une prédominance sympathique progressive, des anomalies de la variabilité de la pression artérielle (VPA)11 associées à une chute de la pression artérielle nocturne12 et à l’hypertension artérielle systolique isolée diurne du sujet âgé13 et à l’hypotension orthostatique,5-7,14

- une diminution de la sensibilité baroreflexe (SBR).15

Toutefois l’effet du vieillissement n’est pas le même chez tous les sujets et « l’âge autonomique » pourrait ainsi avoir une valeur prédictive de morbidité et de mortalité notamment cardiovasculaire supérieure à la valeur prédictive de l’âge chronologique.10 La mesure de l’activité du SNA pourrait donc être un facteur prédictif de morbi-mortalité cardiovasculaire.
Altérations de l’activité du SNA et morbi-mortalité cardiovasculaire

Une diminution de la VFC mesurée 10 jours2,16 et 1 an17,18 après infarctus du myocarde semble prédictive du risque de survenue d’événements cardiaques symptomatiques. L’atteinte du SBR semble également prédictive de la mortalité post-infarctus du myocarde, indépendamment de la diminution de la VFC.3

Même si les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent la deuxième cause de mortalité cardiovasculaire,19 l n’existe pas d’étude prospective permettant d’établir une relation entre l’atteinte du SNA et l’apparition d’AVC. Toutefois la VFC est sensiblement diminuée après un AVC symptomatique20-22 ou après des infarctus lacunaires multiples et silencieux;23 aucune étude n’a permis jusqu’ici de déterminer s’il s’agissait d’une cause ou d’une conséquence ?

Le nombre de troubles du rythme cardiaque augmentant avec l’âge24 il apparaît logique de trouver également une relation entre l’atteinte du SNA et, l’apparition de troubles du rythme ventriculaire menaçant le pronostic vital,25,26 d’une part, et des passages en fibrillation auriculaire potentiellement à l’origine d’embolies cérébrales, d’autre part.

Au total, l’atteinte du SNA au cours du vieillissement, mesurée par la VFC et la SBR, serait donc plus prédictive du risque de survenue d’événements cardio-vasculaires que l’âge des malades. Toutefois chacune des pathologies citées ci-dessus peut être soit la cause soit la conséquence de l’atteinte du SNA. Aussi seule une étude prospective permettra, d’une part, d’évaluer voire de confirmer que l’atteinte du SNA est prédictrice de ces événements cardio-vasculaires symptomatiques et, d’autre part, de corréler la cinétique de dégradation de l’activité du SNA liée à l’âge avec l’apparition de ces événements cliniques.

Enfin, cette étude prospective permettra d’étudier la valeur pronostique de l’activité du SNA sur des événements cardiovasculaires asymptomatiques, notamment les AVC silencieux (dépistés par résonance magnétique) et les troubles du rythme supraventriculaires tels que la fibrillation auriculaire (dépistés par enregistrements électrocardiographiques de longue durée); ces éléments sont eux-mêmes corrélés à des accidents symptomatiques ultérieurs. Outre le renforcement de nos connaissances physiopathologiques, l’évaluation de tels critères asymptomatiques permettrait d’augmenter la puissance de l’analyse statistique de cette étude.

Ainsi la diminution de la VFC et l’atteinte du SBR au cours du vieillissement pourraient apparaître comme des facteurs prédictifs indépendants au même titre que d’autres facteurs ou marqueurs de risque cardiovasculaire reconnus comme tels, comme l’hypertension artérielle, l’équilibre glycémique, l’équilibre lipidique, l’obésité, le tabac, les troubles de l’hémostase. Il est donc indispensable de déterminer le poids respectif de chacun de ces marqueurs de risque afin de pouvoir estimer un risque de survenue d’événements cardiovasculaires. Seule une étude prospective évaluant simultanément ces différents facteurs et l’incidence des événements cardiovasculaires peut permettre une telle estimation. Cette étude prospective permettra en outre de prendre en compte le degré d’intrication entre le niveau d’activité du SNA et certains des facteurs de risque cardiovasculaire connus.

D’autres analyses sont réalisées au cours de cette étude. Une imagerie cérébrale systématique fait l’objet d’analyses bidimensionnelle et tridimensionnelle. Premièrement, les lacunes sont classées selon leur taille et leur localisation. La leucoariose et la taille des ventricules sont évaluées visuellement en utilisant l’échelle de Wahlund.27 L’acquisition permet une reconstruction tridimensionnelle avec évaluation volumique. La technique VBM (Voxel Based Morphometry) est utilisée pour montrer les différences morphologiques cérébrales. Le protocole optimisé de Good et al.28 est utilisé, avec le logiciel Statistical Parametric Mapping (SPM). Cette analyse morphologique est l’objet de la Thèse de Sébastien Celle.

Les sujets ont également bénéficié d’une évaluation pour identifier le syndrome métabolique, l’état inflammatoire, la valeur de l’homocystéine, et le status hormonal. Un questionnaire d’activité physique a évalué l’activité dans les sept domaines représentatifs de la vie quotidienne.29,30 Un bilan cardiovasculaire complet incluant enregistrements de 24 heures de l’électrocardiogramme et de la pression artérielle, échodoppler carotidien, et échocardiographie cardiaque, a été réalisé. Un bilan des troubles respiratoires du sommeil a été réalisé sur l’ensemble de la cohorte, par polygraphie ambulatoire (Etude Synapse, voir Exposé scientifique $ 1.3.).

Ainsi nous conduisons une large étude de cohorte prospective afin de vérifier que l’atteinte du SNA au cours du vieillissement est un facteur de risque cardiovasculaire puissant et indépendant. La prise en compte de ce facteur permettrait alors d’optimiser l’estimation du risque cardiovasculaire et de proposer éventuellement une stratégie interventionnelle adaptée.

1.1.2. Résultats actuels de l’étude de cohorte PROOF

La méthodologie de l’étude a été publié (ACL29). Les sujets ont été inclus dans l’étude sur une période deux ans, de janvier 2001 à décembre 2002.

Les premiers résultats de l’étude PROOF sont extraits à partir des données transversales du premier passage de la cohorte (janvier 2001-décembre 2002) et de données intermédiaires recueillies 2 ans plus tard (2003-2004) avec de la répétition de certains examens biologiques et paracliniques (bilan sanguin standard, Holter PA et ECG, bilan SNA), et l’enregistrement polygraphique du sommeil. On dispose ainsi de l’évolution des facteurs de risques cardiovasculaires standard (ACT13, ACT21) et de l’activité végétative sur un premier suivi court de deux ans, suivi qui n’a cependant pas fait l’objet d’un examen neuropsychologique ni d’une imagerie par IRM cérébrale. Un deuxième bilan complet, comprenant une imagerie cérébrale et un examen neuropsychologique, est programmé pour les années 2008-2009.

La pression artérielle ambulatoire est associée à la valeur de l’activité du SNA (ACT6, ACT8). L’incidence d’hypertension artérielle à deux ans est significativement dépendante de l’inflammation évaluée par la simple CRP mesurée à l’entrée dans l’étude (ACT14, ACT19, ACT27). La diminution du dip systolique, à l’entrée dans l’étude, prédit également l’hypertension deux ans plus tard (ACT15, ACT20, article soumis). En analyse transversale, il existe un lien significatif entre la rigidité artérielle et l’hypertrophie ventriculaire gauche (ACT22, article soumis), ainsi qu’entre l’évolution jour/nuit de la fréquence cardiaque et celle de l’activité du système nerveux autonome (ACL24). Les augmentations de CRP pourraient permettre de prédire un syndrome métabolique (ACT27).

L’analyse des IRM cérébrales en cours montre que les troubles respiratoires du sommeil sont significativement associés, et ceci de façon linéaire, à un déficit de matière grise au niveau du tronc cérébral, ce qui pourrait souligner une atteinte concomitante des centres de commande du tronc cérébral sur le plan anatomique et sur le plan fonctionnel (ACT9, ACT29, article soumis). Ceci pourrait peut-être également expliquer l’atteinte du système nerveux autonome observée dans les pathologies respiratoires du sommeil. Les atteintes cognitives sont associées à des signatures cérébrales mesurées à l’IRM (ACT17).

Une première analyse des données cognitives a montré une association significative entre les plaintes cognitives et les performances neuropsychologiques (ACL32). Les études de corrélation anatomo-fonctionnelles sont en cours. Il a été montré dans cette cohorte que les plaintes cognitives prédisent l’atteinte cognitive indépendamment des désordres affectifs (ACT16, ACT18, ACL32). Pour la première fois, il a été montré une atteinte entre la dégradation de la mémoire et une hypertension artérielle mesurée en ambulatoire (ACT25).

La relation entre apnée du sommeil et hypertension artérielle s’avère différente chez le sujet âgé de celle observée chez le sujet jeune (ACT26). La fragmentation du sommeil est associée à de l’hypertension artérielle systolique et diastolique et diminution de l’élasticité artérielle (ACT10). A cet âge, les apnées du sommeil sont encore associées à des anomalies du bilan lipidique (ACT12) et à une atteinte des fonctions exécutives (ACT7).

La glycémie est la signature métabolique la plus marquée de la perte d’activité du système nerveux autonome (ACT11).
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