LES CANCÉROGÈNES
Définition: Un cancérogène est un agent (physique, chimique ou biologique) qui seul ou en association, est capable pour une espèce donnée, d'induire des cancers ou d'en augmenter significativement l'incidence.
Classification du Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) :
Etapes de Cancérogènes :
NB : un même événement - une mutation - peut avoir un effet initiateur et un effet promoteur.
Classification mécanistique des cancérigène
1- Cancérigènes Génotoxiques : initiateurs
Atteintes génotoxiques initiatrices :
Mutation génique (ponctuelle)
Mutation chromosomiqes : -Changement de structure d’un chromosome.
- Délétion, duplication, inversion, translocation par des agents clastogènes.
Mutation génomique : changement du nombre de chromosome (aneu et polypoloïdie)
a- Cancérigènes directes ou primaires : cancérogène ultime
Ils agissent directement sans biotransformation.
S ont des électrophiles et peuvent se lier à l’ADN et à d’autres macromolécules
Ex : Les époxydes d’alkyle et d’aryle.
Les nitrosamines -Agents Alkylants - AgentsAcylants
b- Pro-cancérigènes ou cancérigènes secondaires (Majorité)
Doivent être activés dans l’organisme en carcinogène ultime.
Carcinogène proximal : intermédiaire qui précède immédiatement le carcinogène ultime
Exemples :
Hydrocarbures aromatiques polycycliques → Diol Epoxyde, Epoxyde,Quinones,Catéchol…
Carbones insaturés → époxyde.
Amines aromatiques → ion Nitrénium.
Nitrosamines → ion méthonium.
Dérivés halogénés → radicaux libres.
Mécanismes d’activation métabolique des procancérogènes :
Réaction de phase I:
Formation d’époxyde : Ex hydrocarbures aromatique polycyclique (PAH) (fumés du tabac)
1-benzo a pyrène
Cyt P450 B(a)P-7,8-dihydrodiol-9,10-époxyde : se fixe sur la résidu Guanine conduisant à des transversion de type G-T responsables de mutations inactivatrices de p53 au cours des cancers du poumon induit par le tabac chez l'homme
Réaction de phase II : Normalement de détoxication mais :
Peut aboutir à la formation de produits génotoxiques absorbables par les cellules cibles.
Ex 1 :Les glutathion-S-transférase (normalement des enzymes de détoxication) sont capables d’activer 1,2 et 1,3-dihalogénés un métabolite réactif qui peut réagir sur les macromolécules cellulaires.
Ex 2 :Schéma
Concequances :lésion de l’ADN
Effets des électrophiles sur l’ADN :
2 types d’altérations :
-Formation d’adduits sur N7 –guanine ; ex : adduit aflatoxine N7 guanine
-alkylations (méthyl, éthyle …) sur O6, N7 –guanine
Effets des Radicaux libres et EROs sur l’ADN :
Lésions multiples (pontages, cassures de brin, oxydation de bases) à l’origine de mutations.
2- Cancérigènes épigénétiques :
Ces substances n’altèrent pas l’ADN mais favorisent la croissance de tumeur induite par les cancérogènes génotoxiques selon différents mécanismes d’action.
a-Co-cancérigènes :
Aggravent les effets des cancérogènes génotoxiques en cas d’administration simultanée par :
↑ de la concentration de l’initiateur du cancérogène génotoxique lui même ou de son métabolite actif, par :
↑ de l’absorption, de la bio activation,
↓de la détoxification et l’élimination
Perturbation de la fidélité de la réparation de l’ADN
Ex : l’oxyde ferrique ou l’amiante facilitent la recapture cellulaire des cancérogènes génotoxiques
b- Promoteurs de la cancérogenèse : Esters de forbol
Ils agissent après que la cellule ait été attaquée par des cancérigènes génotoxiques
Ils peuvent agir par plusieurs mécanismes tels que des effets mitogènes, des perturbations hormonales, des phénomènes inflammatoires, et des effets immunosuppresseurs.
On définit leur pourvoir promoteur par la réduction du temps écoulé entre l'initiation et l'apparition des tumeurs.
Conditions d’exposition :
Tissu préalablement exposé à des agents initiateurs.
Promoteur administré de façon répétée pendant une longue durée
Promoteurs mitogènes
Endogènes : hormones stimulant la prolifération cellulaire
Prolactine carcinome mammaire.
Exogènes : composés stimulant la prolifération cellulaire
Phénobarbital cancer foie (souris)
Promoteurs cytotoxiques
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Substance
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CIRC
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Inorganique
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Arsenic et composés
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1
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Physique
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Rayonnements ionisants
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Cadmium
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1
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Chrome VI et dérivés
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1
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Rayonnements non ionisants
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Fer
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1
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Béryllium et composés
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1
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Biologique
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Epstein-Barr
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1
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Antimoine
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2B
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Papillomavirus
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1
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Acides forts
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1
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Infections chroniques HBV HBC
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1
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Asbeste
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1
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Silice
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2A
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Organique
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Benzène
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1
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Epoxyde
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1
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Lactones
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1
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H halogénés Aliphatique
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1
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Acrylonitriles
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2A
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Uréthane
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2B
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Amines Aromatique
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Benzidine
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1
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2 Naphtylamine
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D’ Nitrés Aromatiques
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Dioxamine
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2A
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Nitropyrène
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2B
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HAP
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2A
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Formaldéhyde
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2A
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Pesticide O chlorés
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2A
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Aflatoxines
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1
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| CCl4 cancer foie (souris)
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