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République Algérienne démocratique et populaire

Faculté de médecine

Département de pharmacie

Service de toxicologie


NEUROLEPTIQUES





Année universitaire:

2010/2011




Préparé par:

ADJAL Sofiane


Encadré par:

Pr. ABTROUN

PLAN

Introduction

1)Historique

I. Bases physiopathologiques

II. Les neuroleptiques

1)Définition

2) Classification

3)Relation structure-activité

4) Mécanisme d’action

5) Pharmacocinétique

6) Indications

7) Effets indésirables

8) Incidents rares et graves

9) Intoxication par les NL 

10) Analyse toxicologique

III. Conclusion

Introduction

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Histoire préclinique

1883 Les phénothiazines sont développées comme colorants synthétiques.

1934 Le ministère de l’agriculture américain développe les phénothiazines comme insecticides.

1949 Les phénothiazines démontrent un effet inhibant sur l’activité physique des rats.

1950 Rhône Poulenc synthétise la chlorpromazine, une phénotiazine, pour l’utiliser comme anesthésiant.

Histoire clinique : les neuroleptiques classiques

1954 Il est démontré que la chlorpromazine, commercialisée aux Etats-Unis sous la marque Thorazine, provoque chez les patients des symptômes de la maladie de Parkinson.

1959 Premiers signalements de dysfonctionnements moteurs permanents liés à la prise de neuroleptiques, par la suite nommés " dyskinésie tardive ".

1960 Des scientifiques français découvrent une réaction toxique potentiellement mortelle aux neuroleptiques, par la suite nommée syndrome malin des neuroleptiques.

1963 Une étude de six semaines menée par le National Institute of Mental Health (NIMH, Institut National de Santé Mentale, Etats-Unis) conclut à l’innocuité des neuroleptiques et à leur efficacité dans le traitement de la schizophrénie.

1978 Une équipe de chercheurs canadiens a décrit les changements induits par les neuroleptiques dans le cerveau qui rendent les patients plus vulnérables à la rechute – ceux-ci ont été baptisés " psychose ultra sensible induite par les neuroleptiques ".

1992 L’Organisation Mondiale de la Santé indique que l’évolution des personnes schizophrènes est bien meilleure dans les pays en voie de développement, où seuls 16% des patients sont maintenus sous neuroleptiques en permanence. L’OMS conclut que vivre dans un pays développé est un indicateur significatif du fait qu’un patient ne se rétablira jamais totalement.

1994 On découvre que les neuroleptiques causent une hypertrophie de la région caudale du cerveau.

1994 Une équipe de chercheurs de Harvard conclut, dans un rapport, que l’évolution de la schizophrénie chez les américains a empiré ces vingt dernières années et que la situation n’est pas meilleure aujourd’hui que dans les premières décennies du vingtième siècle.

1998 Des chercheurs de Harvard concluent que l’usage des neuroleptiques produit un stress oxydant, à l’origine des dégâts neuronaux observés dans le cerveau.

1998 Un traitement de deux neuroleptiques ou plus accroît le risque de mort prématurée.

2003 Les neuroleptiques de deuxième génération sont à l’origine d’un risque plus grand d’obésité, d’hyperglycémie, de diabète et de pancréatite.

I. Bases physiopathologie

le terme psychose, introduit au XIXe siècle, désignait la folie et l'aliénation. C'est un terme général qui désigne les affections mentales les plus graves, caractérisées par une atteinte globale de la personnalité.

Le terme est souvent utilisé avec un adjectif qui indique la nature, l'étiologie ou un caractère dominant de la pathologie. Selon les courants psychiatriques et le système psychopathologique auquel il se réfère, le mot peut prendre plusieurs sens : on parlera de structure psychotique, de pôle d'organisation de la personnalité psychotique, etc. Selon le DSM IV, la psychose se caractérise par des troubles, transitoires ou permanents, de la personnalité liés à une altération du « sens de la réalité et de soi »,et associe des symptômes positifs (délires, hallucinations), négatifs (apathie, aboulie, émoussements des affects...) et dysexécutifs (attention, mémoire de travail...). Selon les tenants de cette approche, les psychoses comprennent deux grands groupes: schizophrénie et psychoses délirantes.

Il existe des formes de psychose très légère ou très sévère. Ces psychoses sont souvent liés à des troubles dans l'enfance comme une carence importante affective, des violences, de l'inceste, une guerre. Il est possible de gérer les psychoses avec un apprentissage à l'autonomie de la maladie tout en prescrivant un suivi continu pour pallier les crises. L'hygiène de vie est primordiale ainsi que les relations sociales (amicales, familiales, professionnelles). Les activités culturelles et sportives sont fortement conseillées. En terme de régulation les neuroleptiques sont efficaces. Un psychotique s'il connait bien sa maladie (après une longue prise en charge) peut la gérer avec un suivi régulier. Néanmoins les psychoses associées à de graves délits doivent faire l'objet d'une surveillance renforcée et attentive et ne font actuellement pas l'objet d'avancées significatives.

Schizophrénies :

Le terme de schizophrénie regroupe de manière générique un ensemble d'affections psycho-cérébrales présentant un noyau commun, mais dites différentes quant à leur présentation et leur évolution. On utilise le pluriel pour désigner ces schizophrénies.

« Schizophrénie » provient de « schizo » du grec « σχίζειν » (schizein) signifiant fractionnement et « φρήν » (phrèn) désignant l’esprit. C'est donc une « coupure de l'esprit », pas au sens d'une "double personnalité" comme on l'entend parfois, mais au sens d'une perte de contact avec la réalité ou, d'un point de vue psychanalytique, d'un conflit entre le Moi et la réalité.

C'est une pathologie psychiatrique généralement chronique, qui survient plutôt à l'adolescence ou au début de l'âge adulte.

La schizophrénie est une psychose, qui se manifeste par des signes de dissociation mentale, de discordance affective et d'activité délirante, ce qui a pour conséquences une altération de la perception de soi-même, des troubles cognitifs, et des dysfonctionnements sociaux et comportementaux allant jusqu'au repli autistique. Le terme est par ailleurs fréquemment utilisé au sens figuré, notamment dans la presse, pour évoquer des attitudes ou des propos simplement contradictoires.

Délires paranoïaques :

Le délire paranoïaque est une maladie psychiatrique grave qui fait partie des psychoses, dans lesquelles la personne atteinte ne se rend pas compte de sa maladie.

Comme dans toutes les psychoses, le signe principal est l’apparition d’un délire, donc de la perte de contact avec la réalité. Ce délire est en général bien organisé autour d’un thème principal lié à la conviction d’être persécuté. Le malade interprète alors tous les éléments de la vie quotidienne à partir de cette conviction, et réorganise la réalité de façon délirante, souvent avec une grande exaltation et en croyant fermement à ses interprétations.

Il existe un risque d’agressivité de la personne malade en cas de fixation des idées délirantes sur une personne précise.

On distingue trois grands types de délires paranoïaques : le délire dit "en réseau", le délire d’interprétation et le délire de relation.

Psychoses maniaco-dépressives :

Le trouble bipolaire est une catégorie des troubles de l'humeur, anciennement nommé PMD (Psychose maniaco-dépressive) ou MMD (maladie maniaco-dépressive). Ce trouble est caractérisé par la fluctuation anormale de l’humeur, qui peut osciller de périodes d’excitation marquée (manie) pouvant aller jusqu'à des périodes de mélancolie (dépression), entrecoupées parfois de périodes de stabilité.

II. Neuroleptiques

1)Définition

Les neuroleptiques, encore appelés tranquillisants majeurs, sont des sédatifs majeurs à action antipsychotique symptomatique ils appartiennent à la classe des psycholeptique S/classe des thymoleptiques

En 1957 Delay et Deniker définissent le terme de neuroleptique qui se caractérisent par cinq critères fondamentaux:

  • création d'un état d'indifférence psychomotrice

  • diminution de l'agressivité et de l'agitation psychotique

  • action réductrice des psychoses aiguës et chroniques

  • effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs

action sous-corticale prédominante.

2)Classification

On peut classer les NL en fonction de plusieurs types de critères

  • en fonction de leur structure chimique

  • en fonction de leur effet clinique(thérapeutique)

En fonction de leur structure chimique :

  • Neuroleptiques de première génération qualifiés de “typiques »

  • Neuroleptiques de deuxième génération qualifiés de “atypiques »

  • Neuroleptiques à action prolongée

Neuroleptiques de première génération qualifiés de “typiques »

-les phénothiazines dont le chef de fil reste la chlorpromazine (Largactil®)

-Les thioxanthènes (Fluanxol®)

-Les butyrophénones dont le chef de fil est l’halopéridol (Haldol®)

-Les benzamides dont le chef de fil est le sulpiride (Dogmatil®)

a) les phénothiazines :

  • Structure: noyau tricyclique

  • La nature de R détermine la sous-classe de la substance :

    • aliphatique: (chloropromazine=Largactil ®, lévomépromazine= Nozinan ®, cyamémazine=Tercian ®)

    • pipéridinée (pipotiazine=Piportil ® et thioridazine= Melleril ®; ce 2ème composé présente un risque de troubles du rythme cardiaque par allongement du QT)

    • pipérazinée (fluphénazine=Moditen® ou Modecate ®)

  • Les effets thérapeutiques et les EI en dépendent:

    • P. aliphatiques: propriétés sédatives et neurovégétatives (hypoTA due aux effets anti alpha-1)

    • P. pipérazinés : effets incisifs et neurologiques puissants



b) Les thioxanthènes :

  • Elles sont dérivées des phénothiazines

  • structure tricyclique de type phénothiazine, mais l’atome d’azote est remplacé par un atome de C

  • composés à chaîne latérale pipéridinée : flupentixol (Fluanxol ®) et zuclopenthixol (Clopixol ®)



c) Les butyrophénones :

  • Structure: cycle benzénique relié à un atome de F et à une chaîne pouvant comprendre des cycles

  • Deux types de chaîne:

    • pipéridinées (halopéridol=Haldol ®, dropéridol=Droleptan ®)

    • diphénylbutylpipéridines (pimozide=Orap ® et penfluridol=Semap ®) : affinité plus élevée et plus sélective pour les récepteurs D2



d) Les benzamides :

  • Les produits commercialisés sont les suivants: sulpiride=Dogmatil ®, tiapride=Tiapridal ®, sultopride=Barnetil ®, amisulpride=Solian ®

  • Leurs effets prévalent sur la voie mésolimbique

  • Propriétés:

    • désinhibitrices et antidéficitaires à faible posologie

    • antidépressives à doses faibles pour l’amisulpride



Neuroleptiques de deuxième génération qualifiés de “atypiques »

Dibenzodiazépines et dérivés +++

Benzisoxazoles (rispéridone) +++

Imidazolidinones (sertindole)

a) Dibenzodiazépines et dérivés :

  • Structure tricyclique proche de celle des phénothiazines: noyau heptagonal accolé à deux cycles benzéniques et une chaîne plus ou moins longue attachée au noyau heptagonal

  • Trois substances commercialisées : Clozapine (Leponex ®), Olanzapine (Zyprexa ®), Quétiapine (Séroquel ®), Loxapin (LOXAPAC®).



b) Benzisoxazoles :

Structure bicyclique, apparentées aux butyrophénones et en particulier au dropéridol

Deux substances commercialisées : rispéridone (Risperdal ®) et sertindole (Serdolect®)

Neuroleptiques à action prolongée:

On a 2 groupes :

  1. substances pouvant être administrées à de grands intervalles du fait de leurs caract. pharmacocinétiques, le NL est contenu ds un polymère en solution aqueuse, dégradé progressivement par hydratation (rispéridone à action prolongée, Risperdal Consta®).

  2. prodrogue libérant progressivement la molécule active après l’injection(IM) groupe hydroxyle estérifié par un acide gras :

décanoate, palmitate (halopéridol décanoate (Haldol Décanoas ®)



En fonction de leur effet clinique(thérapeutique) :

a)Sédatif :

Agir surtout sur l’angoisse et l’agitation psychotiques et entrainent des manifestions surtout neurovégétatifs ; essentiellement le LARGACTIL et NOZINAN.

b)Incisif :

Coupe les principaux signes psychotiques délirants et hallucinatoires des schizophrénies ; essentiellement HALDOL et MODITEN.

c)Désinhibiteur :

Permet une reprise de la communication, des mouvements pulsionnels et s’adresse donc aux schizophrènes désorganisés surtout autistiques ; essentiellement DOGMATIL et SOLIAN.

N.B: Suivant la posologie , une même molécule peut montrer des effets thérapeutique différents et donc appartenir à deux ou trois catégories

  • Equivalence des NL :

  • Notion d’équivalent chlorpromazine:

    • même effet avec tous les NL en modulant leurs doses

    • 2 mg d’halopéridol équivalent à 100 mg de chlorpromazine (rapport CPZeq d'un facteur 50)

  • Notion de DDD (defined daily doses) ou doses quotidiennes moyennes utilisées dans l’indication principale du produit :

    • DDD de la chlropromazine: 300 mg/jour

    • DDD de l’halopéridol: 8 mg/jour

  • Détermination des équivalents chlorpromazine en se basant sur la dose minimale efficace de chaque substance :

    • 2 mg de rispéridone équivalent à 5 mg d’olanzapine ou à 7,5 mg d’aripiprazole

    • chacune de ces doses correspondent à 100 mg de chlorpromazine ou 2 mg d'halopéridol .

3)Relation structure-activité

La formule des NL ne montre pas de similitude avec la formule de la dopamine, Ceci s'explique par le fait que cette structure primaire des NL n'acquière sa valeur de pharmacophore (porteuse de la propriété neuroleptique) que lorsqu'elle s'organise dans l'espace selon une conformation définie.

Celle-ci serait superposable à l'une des conformations spatiales préférentielles de la dopamine.

4)Mécanismes d’action biochimiques des NL

  • L’action antagoniste D2 est commune à tous les NL, qu’ils soient de première ou de deuxième génération

  • A côté de l’effet sur ces récepteurs, chaque NL possède un profil d’action spécifique sur certains autres récepteurs cérébraux:

    • D’autres récepteurs dopaminergiques.

    • Des récepteurs de la sérotonine.

    • Des récepteurs de l’acétylcholine.

    • Des récepteurs de la noradrénaline.

  • Des récepteurs de l’histamine.

a)Action sur les récepteurs de la dopamine :

Les 2 familles de récepteurs dopaminergiques:

    • famille des D1 (comprenant les D1 et les D5), qui sont couplés positivement à l'adénylate-cyclase et qui aboutissent à la production d’AMPc

    • famille des D2 (comprenant les D2, D3 et D4), qui sont couplés négativement à l’adénylate-cyclase et qui diminuent la production d’AMPc

Rôle et répartition des récepteurs dopaminergiques dans le cerveau

  • les D1 sont post-synaptiques et présents dans tout le cerveau. Ils interagissent avec les D2, en facilitant leur stimulation. Ils jouent un rôle dans la motricité et la mémoire de travail. Leur contribution à l’action antipsychotique des NL n’est pas prouvée (les antagonistes D1 sélectifs n’ont en effet pas d’activité antipsychotique). Leur implication dans la survenue des dyskinésies a été soulevée (l’antagonisme D1 permettrait une meilleure tolérance neurologique)

  • les D5 sont présents dans les régions limbiques. Leur rôle n’est pas clair

  • les D3 sont présents dans les régions recevant des afférences des noyaux accumbens et de la strie terminale. Ils interviennent dans les interactions fonctionnelles entre D1 et D2, leur rôle dépendant du niveau d’activité du système dopaminergique. Il n’existe pas de ligand spécifique des D3, mais les benzamides agissent à la fois sur les D2 et les D3 (l’affinité de l’amisulpride pour les D3 est 2 fois plus élevée que pour les D2)

  • les D4 sont présents dans les aires limbiques et striatales. Les antagonistes D4 (ou D3) sélectifs n’ont pas montré d’efficacité antipsychotique

L’action antagoniste des neuroleptiques s’exerce par l’intermédiaire de 4 voies dopaminergiques, avec pour conséquence leurs effets thérapeutiques, mais aussi indésirables

Voie dopaminergique méso-limbique:

  • permet d’associer les actions et de leurs conséquences (apprentissage)

  • intervient dans les activités hédoniques en renforçant positivement les comportements apportant du plaisir

  • intervient dans la régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation

voie méso-corticale :

  • favorise les performances du lobe préfrontal, c’est-à-dire tout ce qui concerne la planification des actions et le déclenchement des actions volontaires

  • est nécessaire, plus généralement, à certaines activités mnésiques, ainsi qu’aux processus attentionnels

voie nigro-striée :

  • L’action des NL sur cette voie peut entraîner des symptômes extra-pyramidaux (Une perte neuronale à ce niveau entraîne l’apparition d’une maladie de Parkinson)

Voie tubéro-infundibulaire:

  • L’effet des neuroleptiques sur cette voie entraîne une diminution de l’effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine normalement exercée par la dopamine au niveau de l’hypophyse

  • Hypothèse dopaminergique de la schizophrénie

  • Elle repose sur les arguments suivants:
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