Prise en charge thérapeutique des troubles cognitifs dans la Sclérose en plaques : Données et perspectives








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B) Les Inhibiteurs des acides aminés excitateurs 

En dehors des anticholinestérasiques, il existe d’autre piste concernant d’autres médicaments déjà utilisés dans les troubles cognitifs d’affections neuro-dégénératives.

De très nombreux travaux permettent aujourd’hui de retenir l’excitotoxicité liée au glutamate comme un des facteurs clés des processus de démyélinisation et/ou des lésions axonales dans la SEP (Groom et al., 2003 Pour revue). On sait en particulier qu’il existe des transporteurs du glutamate dans la substance blanche sur les axones et les oligodendrocytes et que l’expression de ces récepteurs est anormalement augmentée dans le centre des lésions démyelinisantes actives et en périphérie des lésions chroniques actives (Geurts et al., 2003). On sait également que les oligodendrocytes sont sensibles à une agression excitotoxique celle –ci étant par exemple potentialisée in vitro par l’IL-1 (Takahashi et al., 2003). Les démonstrations les plus convaincantes viennent des modèles expérimentaux d’encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE). Dans ces modèles l’administration d’antagonistes compétitifs ou non compétitifs des récepteurs au glutamate réduit significativement l’intensité des lésions histologiques et les manifestations cliniques secondaires aux processus d’immunisation allergique. De plus cet effet semble clairement indépendant des phénomènes inflammatoires qui persistent au sein des lésions (Smith et al., 2000 ; Pitt et al., 2000 ; Werner et al., 2001). La perte d’intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est également considérée sur le plan physiopathologique comme un événement majeur initial du développement des lésions de sclérose en plaques (Moor et al., 1994). Plusieurs travaux récents ont démontré l’implication des récepteurs NMDA comme un des mécanismes essentiels contribuant à la perte d’intégrité et au dysfonctionnement de la BHE (Paul et Bolton, 1995, 1998 ; Bolton et Paul, 1997). Il a été ainsi démontré que la mémantine était susceptible, en administration orale semi-prophylactique ou thérapeutique dans un modèle d’EAE chez le rat Lewis, de restaurer l’intégrité de la BHE, de réduire les symptômes et de limiter les lésions inflammatoires (Paul et Bolton , 1998, 2002).

La mémantine est un antagoniste non compétitif du canal magnésium des récepteurs NMDA activés par le glutamate. Cette molécule est commercialisée en France pour le traitement des formes sévères à modérées de la maladie d’Alzheimer, mais aussi dans certains pays pour la maladie de Parkinson. Si dans beaucoup d’études réalisées dans l’Alzheimer les critères cognitifs ne sont pas toujours au premier plan ; dans chaque étude en double insu dans l’Alzheimer ou les démences mixtes la mémantine a démontré un effet positif sur des échelles cognitives, évaluant particulièrement le critère mémoire (ADAS-cog, SIB, MMSE) (Schmitt et al., 2002 ; Orgogozo et al., 2002 ; Wilcock et al., 2002 ; Reisberg et al., 2003). Ces résultats ont été d’ailleurs confirmés dans une méta-analyse (Areosa et Sherriff, 2003).

Ces données expérimentales et cliniques nous ont conduit en 2005 à développer un projet de recherche clinique de traitement des troubles cognitifs légers à modérés des SEP rémittentes bénéficiant d’un traitement et ayant une plainte et/ou un déficit cognitif existant. Cette étude en double aveugle, randomisée contre placebo, fait l’objet d’un protocole hospitalier de recherche clinique (PHRC) incluant 15 centres hospitalo-universitaires français et qui a été majoritairement initié à l’automne 2006. Les patients sont évalués à l’inclusion, après un an de traitement puis à nouveau 6 mois après l’arrêt du traitement avec une batterie cognitive centrée sur les processus attentionnels. Le recrutement venant de débuter les résultats sont attendus pour 2009. Un synopsis résumé de l’étude est présenté figure 1.
V – La Prise en charge Cognitive

Longtemps destinée aux patients atteints de pathologies non évolutives la prise en charge neuropsychologique s’est largement développée ces dernières années dans les maladies dégénératives. Elle a d’abord pris la forme d’ateliers de « stimulation cognitive » essentiellement dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, et est depuis peu développée dans la SEP.

Une des premières études rapportée est celle de Jonsson et al. (1993), portant sur 40 patients atteints de SEP (toutes formes confondues) présentant des troubles cognitifs et répartis en deux groupes. Le premier groupe (n=20) bénéficiait d’un traitement cognitif spécifique. Celui-ci était basé sur les principes de compensation, de substitution et d’entraînement et prenait en charge les capacités visuo-spatiales, d’organisation, de concentration et de mémorisation (apprentissage de stratégies compensatoires). Par ailleurs, les patients ont participé à ce que les auteurs appellent une « neuropsychothérapie », centrée sur l’acceptation des troubles et les problèmes personnels des patients. Le deuxième groupe (n=20) bénéficiait quant à lui de stimulations mentales non spécifiques telles que des discussions à propos de films, de livres, ou de l’actualité. Dans les deux groupes, les patients étaient vus individuellement, entre 1 heure et 1heure 30, 3 fois par semaine et en moyenne 17 heures au total. Cette étude n’a pas montré d’effet spécifique de la prise en charge cognitive sur les résultats aux tests psychométriques, elle a toutefois mis en évidence le fait qu’une prise en charge ciblée sur les troubles cognitifs pouvait avoir un retentissement positif sur d’autres domaines tels que la dépression. Contrairement à cette étude, celle de Lincoln et al. (2002) ne rapportait aucun effet bénéfique d’une intervention cognitive sur la dépression ou toute autre variable telle que la qualité de vie ou les activités de la vie quotidienne. Cependant, ces résultats sont sans doute à nuancer. En effet, aucun test psychométrique n’était proposé après la prise en charge et la mesure d’efficacité de cette dernière ne reposait que sur des auto-questionnaires dont on sait aujourd’hui qu’ils sont peu sensibles aux difficultés des patients atteints de SEP (problèmes de compréhension des questions ou des consignes, relative anosognosie…)

D’autres études se sont plus particulièrement intéressées à la prise en charge des troubles attentionnels et/ou mnésiques.

Ainsi, Plohmann et al. (1998) ont évalué l’efficacité d’un programme informatisé d’entraînement de quatre composantes attentionnelles (alerte, attention divisée, attention sélective et vigilance) chez 22 patients atteints de SEP (toutes formes confondues) ayant des troubles cognitifs légers à modérés. Chaque patient était entraîné sur les deux fonctions pour lesquelles il était le plus déficitaire. Les résultats ont montré que l’alerte, l’attention sélective et l’attention divisée bénéficiaient d’un entraînement spécifique et que les capacités d’attention sélective semblaient aussi influencées par l’entraînement de l’alerte tonique et phasique (effet non-spécifique). De plus, il a été rapporté une hausse des performances aux tests de flexibilité, de raisonnement et d’abstraction. Enfin, les patients rapportaient moins de distractibilité, de fatigue, une impression de moindre ralentissement dans les activités mentales et une meilleure estime de soi. Ces effets se stabilisant sur au moins neuf semaines.

A contrario, l’étude de Solari et al. (2004) ne montrait pas d’effet d’un entraînement spécifique de la mémoire et de l’attention. Afin de mesurer la validité d’un programme informatisé (RehaCom) dans le domaine de la mémoire et de l’attention, ces auteurs ont constitué deux groupes de patients atteints de SEP (toutes formes confondues). Le groupe expérimental (n=40) s’entraînait aux exercices de mémoire et d’attention et le groupe contrôle (n=37) faisait des exercices visuo-constructifs et visuo-moteurs sur ce même logiciel. Les séances duraient 45 minutes, deux fois par semaine pendant 8 semaines. La comparaison des évolutions dans les deux groupes ne montrant pas de différence à l’issue de ce programme, les auteurs ont conclu que la prise en charge de l’attention et de la mémoire ne donnait pas plus de résultats qu’une intervention non-spécifique. Ce même type de résultats a également été rapporté par Müller et al. (2007) grâce à une méthodologie comparable. Cependant, on ne peut pas exclure que les exercices non spécifiques proposés dans ces deux études ne faisaient pas aussi intervenir l’attention, même de manière indirecte.

Enfin, le travail de Chiaravalloti et al. (2003) portant sur les processus d’encodage en mémoire épisodique chez les patients atteints de SEP a montré que la simple répétition ne suffisait pas à optimiser les performances mnésiques et que la solution était sans doute dans le réapprentissage de stratégies d’encodage. Allen et al. en 1998 avaient déjà montré l’efficacité de telles procédures. Ils avaient proposé à un groupe de patients atteints de SEP (formes non précisées) présentant des troubles mnésiques légers à modérés, des exercices informatisés déjà testés chez des traumatisés crâniens (Goldstein et al., 1996). Ces exercices consistaient à apprendre à développer des stratégies pour associer des noms avec des visages et mémoriser des mots en rapport avec des histoires. Après prise en charge, les auteurs rapportaient une amélioration de l’état thymique de leurs patients et une baisse de leur plainte mnésique. De plus, ils s’étaient intéressés à la progression au cours des séances de réhabilitation et l’avaient comparée à celle de patients cérébro-lésés et concluaient que les patients atteints de SEP avaient besoin de moins de séances pour mettre en place les stratégies d’encodage efficaces, à un rythme moins soutenu.

Pour finir, une toute nouvelle approche voit le jour ces dernières années. Elle repose sur la visualisation de la plasticité cérébrale, grâce aux techniques d’IRMf en activation. Les premiers résultats, se rapportant à l’impact d’une prise en charge qu’elle soit cognitive (Penner et al., 2006) ou physique (Prakash et al., 2007) sur les performances cognitives d’une part et le recrutement de certaines zones cérébrales d’autre part, sont pour le moins prometteurs. En effet, selon les auteurs, la prise en charge, quelle qu’elle soit, favoriserait la mise en place de phénomènes compensatoires et de plasticité corticale.

En résumé, les études portant sur la prise en charge des troubles cognitifs dans la SEP commencent à se développer. Cependant, l’hétérogénéité des méthodologies rend difficile l’interprétation des résultats souvent contradictoires. Il n’existe pas encore à ce jour de prise en charge neuropsychologique spécifique à la SEP et même si l’expérience acquise dans d’autres pathologies peut être une base de travail intéressante, des adaptations (durée, fréquence des séances, domaines travaillés…) sont nécessaires afin d’optimiser leur efficacité à court et à long terme.

Dans ce contexte, la création récente de différents réseaux en France devrait favoriser le développement des recherches dans le domaine de la prise en charge des troubles cognitifs. Ainsi, plusieurs groupes ont déjà mis en place des prises en charge spécifiques des troubles cognitifs destinées aux patients atteints de SEP. Celles-ci peuvent prendre des formes variables (prise en charge individuelle ou en groupe, standardisée ou personnalisée…) et toutes ne font pas encore l’objet d’un protocole de mesure d’efficacité. A titre d’exemple, nous proposons depuis peu une prise en charge de 3 mois à raison d’1 heure par semaine durant lesquelles le patient se voie proposer différents exercices portant sur les déficits cognitifs les plus fréquemment rapportés (attention et vitesse de traitement de l’information, attention divisée, mémoire de travail, mémoire épisodique et fonctions exécutives). Afin de mesurer l’efficacité de la prise en charge, les patients sont vus pour un bilan neuropsychologique complet 3 fois à 3 mois d’intervalle (baseline, bilan pré-remédiation, bilan post-remédiation). Les premières observations (dans les différents réseaux et centres proposant une prise en charge cognitive) sont encourageantes. On note, en effet, que les patients ont une meilleure connaissance de leurs troubles cognitifs et des moyens permettant de les combattre, qu’ils peuvent appliquer, d’une séance à l’autre, les «méthodes» proposées pour améliorer leurs capacités et qu’il rapportent la plupart du temps une amélioration de leurs capacités attentionnelles en situation de vie quotidienne.
Conclusion

La prise en charge thérapeutique des troubles cognitifs dans la SEP comporte de réelles perspectives tant sur le plan médicamenteux que rééducatif cognitif. Cependant les avancées dans ce domaine seront d’autant plus rapides qu’il y aura de nouveaux progrès sur la connaissance des modalités d’apparition des principaux déficits cognitifs (en particulier l’attention) sur leurs conséquences en particulier professionnelles et leur évolution naturelle. Les progrès concernant la compréhension des mécanismes précoces d’adaptation cérébrale aux déficits (Penner et al., 2006) seront tout aussi déterminants. Enfin on peut espérer le développement de nouveaux traitements symptomatiques et/ou de nouvelles techniques de prise en charge cognitive comme l’utilisation de la réalité virtuelle (Leocani et al., 2007) sachant que l’efficacité de ces différentes thérapeutiques devra être rigoureusement évaluée.

L’identification précoce des patients à « haut risque » cognitif est sans doute un des objectifs majeurs de ces prochaines années si l’on se réfère à l’hétérogénéité des troubles et aux données actuelles démontrant qu’un pourcentage important de patients n’évoluent pas sur le plan cognitif sur des durées pouvant aller jusqu’à 10 ans (Schwid et al., 2007). Il est donc essentiel de dépister ce profil de patients qui ne sont pas forcément des patients à l’activité clinique importante afin de leur proposer une prise en charge spécifique. Dans ce contexte la réalisation d’études longitudinales visant à identifier précocement, détailler et préciser l’évolution des troubles cognitifs doit continuer de jouer un rôle central. C’est ce qu’un projet multi-centrique national axé sur l’évaluation et le suivi cognitif, psycho-affectif et clinico-radiologique des patients atteints de SEP pédiatrique envisage de faire prochainement afin de permettre à terme une prise en charge à la fois précoce et adaptée, sachant qu’à ce jour seules 2 études ont évalué cette question (Banwell et Anderson, 2005 ; Mac Allister et al., 2005) suggérant l’apparition précoce de déficits pouvant compromettre l’avenir scolaire et par conséquent professionnel de ces jeunes patients.
BIBLIOGRAPHIE
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BROCHET B, BONNET M, DELOIRE M, HAMEL D, SALORT-CAMPANA E. (2007).

Les troubles cognitifs au cours de la sclérose en plaques.
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