Prise en charge thérapeutique des troubles cognitifs dans la Sclérose en plaques : Données et perspectives








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Prise en charge thérapeutique des troubles cognitifs dans la Sclérose en plaques : Données et perspectives

Gilles-Louis Defer 1,2,3 , France Daniel 2,3 , Nathalie Derache 1,3

1-Département de Neurologie, CHU de Caen, 14033 Caen cedex, France

2-Réseau Bas-Normand pour la prise en charge de la SEP,

3- INSERM-EPHE-Université de Caen Basse-Normandie E 0218, CHU de Caen

Correspondance : Pr Gilles Defer, Département de Neurologie, CHU de Caen, 14033, Caen cedex, France

defer-gi@chu-caen.fr

Ces vingt dernières années ont vu les connaissances sur les troubles cognitifs de la Sclérose en Plaques (SEP) progresser de façon importante (Rao, 1995). Une synthèse actualisée sur les principales caractéristiques, l’histoire naturelle et les corrélations avec l’imagerie de ces troubles cognitifs est présentée dans ce numéro par Brochet et al. (2007). Ces connaissances associées au développement des capacités d’évaluations psychométriques par des neuropsychologues dans les services de neurologie permettent aujourd’hui régulièrement de caractériser voire de dépister même en l’absence de plainte avérée, les dysfonctionnements cognitifs chez les patients. Cette capacité à diagnostiquer les troubles cognitifs chez les sujets atteints de SEP fait poser ensuite la question de leur prise en charge. Il faut bien reconnaître que malheureusement à ce jour le neurologue se trouve assez démuni devant ces symptômes parfois évolutifs et qui peuvent avoir des conséquences importantes sur le plan socioprofessionnel (Rao et al., 1991a-b). A ce jour il n’existe pas de démonstration claire que les traitements de fond de la maladie puissent contribuer, au même titre qu’ils contribuent à une diminution du risque de poussées ou du handicap, à une amélioration voire une stabilisation des déficits cognitifs. De fait il parait important de pouvoir développer des stratégies de prise en charge médicamenteuses ou non médicamenteuses pour améliorer les troubles de l’attention, de la mémoire de travail ou épisodique ou des fonctions exécutives dont les patients souffrent comme on dispose de médicaments et méthodes physiothérapeutiques pour prendre en charge les troubles pyramidaux ou vésico-sphinctériens. Dans cet article seront abordés successivement les données disponibles sur les effets des traitements de fond de la maladie sur la cognition puis les pistes concernant les traitements symptomatiques et la rééducation des troubles cognitifs. Il faut déjà souligner que les progrès futurs dans ce domaine seront étroitement tributaires de la poursuite des travaux visant à mieux connaître l’histoire naturelle de ces troubles en particulier au travers d’études longitudinales mais aussi sans doute dans la meilleure compréhension des mécanismes d’adaptation cérébrale observés chez ces patients à un stade précoce de la maladie (Staffen et al., 2002 ; Mainero et al., 2004 ; Ranjeva et al., 2006).
I - Les Immunomodulateurs

Les effets potentiels des traitements de fond de la SEP sur les troubles cognitifs présentés par les patients ont été partiellement évalués dans différentes études dont des études de phase III ayant concerné les principaux immunomodulateurs. Les données recueillies à ce jour ne permettent pas de conclure formellement sur l’absence d’effet ou un possible effet de ces traitements sur les troubles cognitifs de la SEP en tout cas dans les formes rémittentes.
Les interférons béta

L’existence d’un lien entre manifestations psychologiques et interféron est bien connu chez les patients atteints d’hépatite C et soumis à un traitement par interféron alpha. Ces relations délétères (troubles cognitifs touchant l’attention et la mémoire et troubles psychiatriques sévères ; Dieperink et al., 2000) pouvaient faire poser la question d’un risque identique avec l’interféron β (IFN ß). En fait c’est plutôt la question d’un effet positif sur les troubles cognitifs qui a été évoquée ces dernières années. Malheureusement et en raison d’une très grande hétérogénéité des études vis à vis des évaluations psychométriques, du niveau des atteintes cognitives, de la fluctuation des performances, des profils de maladie, et de la taille des populations étudiées, plus la variabilité des modalités de définition des déficits et celle des analyses statistiques utilisées, il est rigoureusement impossible de fournir à ce jour, des conclusions valides sur l’effet des INFs dans les troubles cognitifs de la SEP (Montalban et Rio, 2006). Les résultats bruts seront présentés étude et par étude et doivent donc être interprétés avec beaucoup de prudence.
1- les SEP rémittentes (SEP-RR)

Dans une étude ancillaire à l'étude pivot de 1993 utilisant l'IFN ß1b chez des patients présentant une forme rémittente, il a été mis en évidence que les patients traités avec la dose la plus élevée d’IFN ß1b (8 MU) amélioraient leurs capacités de reconnaissance visuelle différée entre la 2ème et la 4ème année (Pliskin et al., 1996). Dans cette étude qui concernait 30 patients (17 sous INF ß1b et 13 sous placebo) d’un même centre l’évaluation psychométrique a été débutée 2 ans après le début de l’étude et l’analyse statistique n’a pas bénéficié de corrections sur les nombreuses comparaisons réalisées. Une autre étude concernant l’INF ß 1b, à nouveau sur une faible cohorte de patients (n=46), a suggéré un effet sur l’attention et l’apprentissage visuo-spatial durant la première année de traitement Cependant il existait au baseline des différences entre le groupe traité et le groupe placebo (sujets plus jeunes, durée de maladie plus courte) (Barak et Achiron, 2002).

Enfin une autre étude sur une plus grande cohorte de patients, mais évalués une seule fois, n’a pas retrouvé de différence entre patients traités ou non par l’INF ß 1b pendant au moins 6 mois sur des tests de mémoire verbale (Selby et al. 1998).

Dans l’étude pivot utilisant l’ INF ß 1a par voie intramusculaire une batterie cognitive complexe a été appliquée à une partie des patients de l’étude à l’inclusion et après 2 ans de traitement . Cent soixante six patients (83 traités, 83 placebo) sur 276 ont eu une évaluation psychométrique complète sur les 2 ans. Le critère de jugement reposait sur les modifications d’une batterie incluant de nombreux tests cognitifs regroupés en 3 sous-domaines (traitement de l’information et capacités d’apprentissage verbal, capacités visuo-spatiales et résolution de problème, et capacités verbales et attention). L’analyse statistique (assez complexe) a permis d’identifier un bénéfice du traitement par rapport au placebo sur une partie des tests explorant les processus de traitement de l’information et les capacités d’apprentissage verbal. Une analyse secondaire a montré un effet du traitement sur la détérioration de la PASAT (Fischer et al ., 2000).

2- les SEP progressives

Les données disponibles concernent principalement l’étude européenne réalisée dans les SEP secondairement progressives (SP) avec l’INF ß 1b qui comprenait 476 patients et 197 contrôles évalués sur le plan cognitif au baseline puis à 12, 24 et 36 mois. L’évaluation incluait différents tests de mémoire verbale et spatiale ainsi que la PASAT. L’étude n’a pas permis de montrer un effet significatif sur la cognition. Toutefois l’analyse secondaire suggérait qu’une plus faible proportion de patients traités par IFN ß 1b réunissait les critères de détérioration cognitive (European study group on IFN ß 1b, 1998 ; Montalban et Rio, 2006). Une étude a concerné l’ IFN ß 1a dans les SEP-SP, incluant 436 patients (217 recevant l’INF) avec un EDSS entre 3.5 et 6.5 ; une tendance non significative en faveur du traitement a été observée pour la PASAT (Cohen et al., 2002).

Pour ce qui concerne la forme progressive primaire de la maladie une étude utilisant la Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRNB) de Rao avec la PASAT dans le cadre du score composite MFSC pratiqué tous les 3 mois a été réalisée chez 73 patients avec l’ IFN ß 1b. Les groupes traités et placebo étaient comparables au début de l’étude mais aucune différence significative n’a été observée entre les groupes pour aucun des tests (Montalban et Rio, 2006).

L’Acétate de glatiramère

L’étude pivot évaluant l’acétate de glatiramère (AG) a bénéficié également d’une évaluation cognitive chez les patients recevant le traitement ou le placebo qui explorait 5 domaines de la cognition avec la BRNB et d’autres tests (Weinstein et al., 1999). Aucune différence n’a pu être détectée entre les 2 groupes au bout des 2 ans de l’étude. Cependant les résultats aux tests étaient meilleurs dans les 2 groupes (traités et placebo) à la fin de l’étude par rapport à l’inclusion. De plus les performances des patients à la baseline étaient dans la limite de la normale pour tous les tests choisis sauf la fluence verbale orthographique (Weinstein et al., 1999). Ce constat a conduit les auteurs à réévaluer une partie de la cohorte 10 ans après le début de l’étude (Schwid et al., 2007). 153 patients ont été ainsi réévalués (61% de la cohorte initiale), 106 étant toujours sous AG et 47 autres ayant reçu divers traitements seuls ou associés avec des durées variables depuis le début de l’étude d’extension. Les résultats de cette évaluation ont montré qu’une détérioration cognitive intervenait principalement pour les épreuves évaluant l’attention et que si on appliquait une modification d’un ½ écart-type pour définir un déclin cognitif celui-ci était observé selon les tests chez 27 à 49% des patients, et 19% des patients avaient une baisse d’un Z-score composite des différentes épreuves. Curieusement le déclin cognitif observable était toujours plus important chez les patients plus performants aux tests à la baseline, ceci étant ajusté sur l’âge, le sexe et le niveau d’études. Les modifications observées sur les tests à 2ans étaient prédictives des résultats à 10 ans. Il n’ y avait pas de différence entre les patients traités dès le départ et ceux qui avaient reçu le traitement au moment de la phase d’extension du protocole (Schwid et al., 2007).
II- Les Corticoïdes

La méthylprednisolone (MP) est utilisée depuis de nombreuses années pour traiter les poussées de SEP. Si les effets psychostimulants des corticoïdes sont bien connus, leurs effets cognitifs plus spécifiques ont fait l’objet de quelques études. Patzold et al. (2002) ont étudié l’effet d’une administration de 1gr de MP-IV pendant 5 jours suivi d’une corticothérapie orale régressive sur 2 semaines sur les performances à la PASAT 3 secondes dans le cadre d’une évaluation plus globale chez 27 patients qui ont été testés à J0, J5 et J20. Les résultats on été comparés à un groupe contrôle de 10 patients SEP stables sans poussée réalisant les tests selon la même procédure. Une amélioration significative des performances à J20 a été observée chez les patients traités et l’absence de modification chez les patients ne recevant pas de corticothérapie. L’effet observé pourrait être lié à l’effet anti-inflammatoire mais peut-être aussi à un effet re-test en raison des évaluations très rapprochées même si une triple passation initiale avait été systématiquement pratiquée. Si l’attention soutenue semble pouvoir s’améliorer, d’autres études indiquent plutôt un effet délétère transitoire de la corticothérapie IV sur les processus mnésiques. Ainsi Oliveri et al. (1998) avaient déjà suggéré que la corticothérapie IV effectuée pour le traitement des poussées aurait un effet délétère temporaire sur la mémoire explicite. Plus récemment Brunner et al. (2005) ont montré chez des patients traités par MP-IV (500mg/5jours) pour poussée de SEP ou névrite optique comparés à des volontaires sains, un effet négatif des corticoïdes sur la mémoire à long terme, réversible 5 jours après l’arrêt du traitement.
III- Les Immunosuppresseurs

Une étude française (Zephir et al., 2005) a comporté une évaluation cognitive chez 28 patients présentant une forme progressive de SEP (10 PP et 18 SP) et traités par une association mensuelle de methylprednisolone (MP) et de cyclophosphamide (700mg/m2). L’efficience intellectuelle globale, la mémoire et les fonctions exécutives ont été évaluées avant et après 6 et 12 mois de traitement. Une amélioration a été observée sur les capacités d’encodage, de plannification et d’inhibition ainsi que d’efficience intellectuelle globale à 6 et 12 mois. Les mécanismes de cette amélioration restent toutefois difficiles à interpréter en raison de l’association médicamenteuse et de l’absence de groupe contrôle.
IV- Les médicaments dits anti-asthéniants

Même s'il ne semble pas exister de corrélation entre la fatigue, la dépression et la présence de troubles cognitifs, plusieurs auteurs ont étudié l'effet des médicaments anti-asthéniants sur les fonctions cognitives. Une étude utilisant l'amantadine (200 mg/j) ou la pemoline (56 mg/j) ou un placebo a été réalisée chez 45 patients traités sur 6 semaines. Les tests utilisés exploraient l’attention, la mémoire verbale et non verbale. La fatigue n’était corrélée à aucun des paramètres neurospychologiques au baseline ou à la fin de l’étude. Celle-ci n’a pas montré de différence entre les 3 groupes de traitement même si l’amantadine semblait avoir un effet plus important sur l’attention (Geisler et al., 1996). D’autres études sur de faibles cohortes de patients utilisant la 4- ou 3-4 aminopyridine ont évalué l’impact de ces molécules sur la cognition et ont donné des résultats globalement négatifs (Smits et al., 1994 ; Rossini et al., 2001 ; Bever et al., 1996)
IV- les Traitements symptomatiques

A) Les anticholinestérasiques

La majorité des travaux dans ce domaine ont concerné le donepezil. En 2000 Greene et al. ont rapporté les résultats d’une étude ouverte sur 17 patients ayant un MMS ≤ 25 évaluant l'efficacité et la tolérance de ce médicament administré pendant 12 semaines. Une amélioration significative des fonctions exécutives, de la mémoire et de l’attention a été rapportée ainsi qu’une amélioration de certains aspects comportementaux. Deux autres études randomisées en double aveugle contre placebo, uniquement rapportées sous formes de résumés ont étudié avec des batteries cognitives étendues sur une période de 6 mois les effets du donepezil sur des cohortes respectives de 27 et 50 patients (Bosca et al., 2004 ; Decco et al., 2004). Les données rapportées très partielles suggéraient un effet du donepezil sur les fonctions exécutives et une tolérance globale satisfaisante.

Les résultats de ces études préliminaires ont été confortés par les résultats plus intéressants d’une nouvelle étude monocentrique randomisée en double aveugle (donepezil10 mg vs placebo) réalisée chez 69 patients (Krupp et al., 2004). Les patients inclus dans cette étude devaient présenter un dysfonctionnement cognitif sur un test d’apprentissage verbal mais pas d’atteinte cognitive sévère (MMS ≥ 26) et l’absence de symptômes dépressifs. Le critère principal de jugement était la modification des performances au Selective Reminding Test (SRT) avec évaluation parallèle d’autres fonctions cognitives. L’impression clinique du patient et du clinicien était également évaluée par un questionnaire. 35 patients ont reçu le traitement actif et 34 le placebo. La dose reçue était de 5 mg au départ augmentée à 10mg après 4 semaines de traitement. Des résultats positifs en faveur du donepezil ont été observés pour les performances au SRT même chez les patients traités par INF, ce résultat étant observé indépendamment de l’age, du sexe, de l’ EDSS, des performances au baseline, ou du niveau d’éducation ou du type de SEP. Une tendance non significative à l’amélioration des performances pour la PASAT a été également observée. L’autoévaluation des patients était favorable au TT (65% vs 32% pour le placebo) comme chez le neurologue (54% vs 29% pour le placebo). Les principaux effets secondaires étaient des troubles du sommeil, des troubles digestifs, une majoration de la spasticité, des paresthésies. Aucun effet n’a été constaté sur les poussées pour les formes rémittentes incluses dans l’étude. Bien qu’encourageante cette étude soulève de nombreuses questions concernant son interprétation. Tout d’abord le groupe donepezil et la groupe placebo n’étaient pas comparables à la baseline : 2 fois plus de SEP progressives dans le groupe placebo que traité, 24 SEP rémittente sous donepezil contre 14 sous placebo avec des différences significative sur le sexe ratio et le score EDSS moyen. De plus l’effet observé sur le SRT est faible (amélioration des performances de 10% par rapport à la baseline) et ne s’accompagne pas d’une amélioration des autres paramètres cognitifs ou du score cognitif global. Ces observations ont conduit les auteurs eux-mêmes à suggérer l’intérêt d’une étude multicentrique plus large pour confirmer ces données préliminaires.

Un autre anticholinestérasique a fait l’objet d’une étude en liaison avec la cognition dans la SEP. Il s’agit de la rivastigmine. Cette étude a exploré en IRM fonctionnelle les adaptations cérébrales lors d’une tâche cognitive avant et après administration de rivastigmine, par rapport à des contrôles. L’étude a montré que les différences observées entre patients et témoins se normalisaient après traitement sous rivastigmine (Parry et al., 2003). Depuis une étude randomisée en double insu a été initiée avec ce produit (Porcel et al., 2006). A notre connaissance à ce jour les résultats n’en ont jamais été publiés.
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