Résumé : Ce travail de recherche porte sur un médicament, le Mediator, dont l’Autorisation de Mise sur le Marché (amm) mentionne une utilisation réservée aux
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| « Le Mediator®, mesure de ses dérives de prescription et comment utiliser les données de panels pour éviter de nouveaux abus. » Fabrice CLERFEUILLE I.E.M.N. - I.A.E. L.E.M.N.A. Chemin de la Censive du Tertre BP 52231 44322 Nantes Cedex 3 France Fabrice.clerfeuille@univ-nantes.fr Patrick GUERIN CELTIPHARM Président Directeur Général 3 Allée Nicolas Le Blanc P.I.B.S. - C.P. 130 56038 Vannes Cedex France p.guerin@celtipharm.com Mathieu LE CORRE CELTIPHARM Département Mesures et analyses 3 Allée Nicolas Le Blanc P.I.B.S. - C.P. 130 56038 Vannes Cedex France m.lecorre@celtipharm.com Résumé : Ce travail de recherche porte sur un médicament, le Mediator, dont l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) mentionne une utilisation réservée aux patients diabétiques avec comme indication celle « d’Adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale ». L’utilisation détournée de ce produit comme « coupe faim » par des personnes non diabétiques est à l’origine d’un scandale sanitaire en raison d’effets secondaires très graves observés chez un certain nombre de personnes l’ayant consommé. Notre étude s’intéresse aux ventes de Mediator en tentant de quantifier dans un premier temps les ventes de ce produit hors du cadre de son AMM. Dans un second temps nous comparons les données de prévalence du diabète (sexe, âge et répartition géographique régionale) aux données de vente de ce produit en pharmacie en 2008 et 2009 issues du panel Xpr-SO® de la société CELTIPHARM®. Cette comparaison montre un non recouvrement de ces deux sources de données ce qui indique un moyen utilisable par les Autorités de Santé pour détecter rapidement des utilisations hors AMM d’un médicament lorsque il s’accompagne de surcroît d’effets secondaires graves. Il suggère ainsi un moyen facilement mobilisable pour anticiper une information à destination des prescripteurs (les médecins) et des dispensiateurs (les pharmaciens) lorsque des risques existent. Abstract : This research involves a drug, the Mediator ®, for which the Authorisation of Delivery (AMM) is reserved for patients with diabetes as an indication of "admixture of suitable diet in diabetics with overweight" . Misuse of this product as "appetite suppressant" by people without diabetes is causing a health scandal due to very serious side effects observed in a number of people having consumed this product. Our study focuses on sales Mediator ® attempting to quantify the sales of this product outside the scope of the AMM. In a second step we compare the prevalence of diabetes data (gender, age and geographic distribution regional) with the data sales of this product in pharmacies in 2008 and 2009 from the panel Xpr-SO ® from CELTIPHARM ®. This comparison shows a non-recovery of these two sources of data indicating a means by which health authorities for early detection of off-label uses of a drug when it is accompanied by additional serious side effects. Suggesting a way to anticipate an easily mobilized information for prescribers (doctors) and dispensiateurs (pharmacists) where hazards exist. Introduction La molécule de Benfluorex Chlorydrate (principalement connue sous le nom déposé de Mediator par le Laboratoire Servier) vient de faire la une de l’actualité avec des interrogations sur son utilisation par les patients. Si l’Autorisation de Mise sur le Marché de ce produit stipulait une utilisation réservée aux patients diabétiques avec comme indication celle « d’Adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale », de nombreuses prescriptions révèlent une délivrance abusive de ce médicament comme produit coupe-faim destiné à des patients non diabétiques désirant maigrir. De multiples raisons expliquent les termes de « scandale sanitaire » évoqué dans la presse à propos de l’utilisation de ce produit. La première raison correspond à l’appartenance de cette molécule à la famille des amphétaminiques qui ont une mauvaise image auprès du grand public. Cette famille de produits, utilisée parfois dans des buts de dopage dans les milieux sportifs, possède également la propriété de coupe-faim utilisée dans le cas de certaines prescriptions du Mediator. La deuxième raison concerne les complications liées à son utilisation. Le Mediator est en effet soupçonné d’avoir des effets secondaires particulièrement graves après une prise de quelques mois en favorisant l’apparition d’hypertension artérielle pulmonaire et des valvulopathies cardiaques de régurgitation mitrales et aortiques, nécessitant une intervention chirurgicale de remplacement valvulaire cardiaque. La troisième raison est liée au nombre de personnes ayant utilisé ce produit entre sa mise sur le marché en 1976 et son retrait le 30 Novembre 2009. L'Afssaps estime « qu'environ 5 millions de patients ont été traités par le Benfluorex, avec une durée moyenne de prise du médicament d'environ 18 mois et que 2,9 millions d'entre eux ont consommé du Benfluorex pendant une durée de 3 mois ou plus (1). Flore Michelet (2) dans sa thèse de pharmacie en 2010 estime à 300 000 personnes le nombre de patients exposés chaque année au Mediator. Le rapport de l’IGAS indique que les ventes de Mediator ont constamment et régulièrement augmenté de 1983 à 2005 pour ensuite progressivement diminuer. En 1983, il s'est vendu 1,454 million de boîtes et le pic a été atteint en 2005 avec 9,152 millions de boîtes. Autre point, la faible vente de Mediator en milieu hospitalier. En 2003, Servier a vendu 13 309 boîtes à l'hôpital, ce qui signifie, pour cette année-là, que 99,99% des prescriptions ont eu lieu en médecine libérale. La quatrième raison est le coût de ce traitement pour la société pendant ses 33 ans de commercialisation. Il est estimé par la Caisse Nationale d'Assurance Maladie (3) à au moins 1,2 Milliard d’euros de coût pour la Sécurité Sociale. Ce montant se scinde en 880 Millions d’euros correspondant au remboursement aux patients des boîtes de médicaments (145 millions de boîtes vendues) et 315 Millions correspondant à la prise en charge des complications cardiovasculaires occasionnées par ce traitement (1750 patients opérés de complications cardiaques), sans préjuger des coûts restant à venir (coût des arrêts de travail, coût des examens de dépistage par échographie, courriers envoyés à 663 000 patients ayant pris du Benfluorex, etc.). L’objet de ce travail de recherche ne consiste pas à étudier les dysfonctionnements des Autorités de Santé dans la mise sur le marché de ce produit ni à rechercher les responsabilités dans les prescriptions de ce produit mais à tenter de mettre en évidence que les dérives de prescription de ce produit initialement prévu comme « Adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale » mais détourné comme coupe-faim étaient observables et donc susceptibles d’être arrêtées bien avant le retrait effectif de ce produit fin novembre 2009. 1. Cadre conceptuel Le Mediator ayant pour indication le diabète, nous commencerons par rappeler quelques généralités sur cette pathologie en distinguant le diabète de type 1 et le diabète de type 2 (ce dernier étant la cible du Mediator) pour ensuite analyser sa prévalence en termes d’âge, de sexe et de répartition géographique. Nous pourrons alors étudier plus précisément le Chlorydrate de Benfluorex, de son Autorisation de Mise sur le Marché à ses prescriptions hors de ce cadre. 1.1. Généralités sur le diabète Le diabète est un groupe de maladies métaboliques caractérisées par une hyperglycémie chronique résultant d’un défaut de la sécrétion de l’insuline ou de l’action de l’insuline ou de ces deux anomalies associées (4). L’hyperglycémie chronique est associée à terme avec des complications organiques spécifiques touchant particulièrement les yeux, les reins, les nerfs, le cœur et les vaisseaux. 1.1.1. Les deux formes principales de diabète On distingue deux formes principales de diabète : le diabète de type 1 (ou diabète insulino dépendant) et le diabète de type 2 (ou diabète non insulino dépendant). Le diabète de type 1 correspond à à une production insuffisante d’insuline par le pancréas liée à la destruction des cellules du pancréas aboutissant habituellement à une carence absolue en insuline. Le diabète de type 1 est plus fréquent chez l’enfant et l’adolescent et concerne 10 à 15% des diabétiques. Son traitement correspond principalement en injections quotidiennes d’insuline. Le diabète de type 2 associe une insulinorésistance dominante avec insulinopénie relative, ou une diminution prédominante de l’insulinosécrétion associée ou non à une insulinorésistance. Le diabète de type 2 touche principalement les adultes et il constitue la forme la plus fréquente de diabète avec 85 à 90% des diabétiques dépistés. Ce type de diabète peut être maîtrisé par un régime alimentaire spécial, des médicaments par voie orale et des exercices physiques systématiques. Drouin et al. (1999) (4) mentionnent également : − le rôle majeur de l’obésité et de la graisse abdominale dans la genèse de l’ insulinorésistance ; − la prédisposition familiale probablement d’origine génétique ; − le risque élevé de complications macro et micro-vasculaires ; − l’augmentation du risque de développer un diabète de type 2 avec l’âge, l’obésité, la sédentarité et sa survenue plus fréquente chez les femmes ayant présenté un diabète gestationnel et les sujets hypertendus ou dyslipidémiques. Selon l’Association de Langue Française pour l’Etude du Diabète et des Maladies Métaboliques (ALFEDIAM) (5) environ 2,9 millions de personnes en France seraient diabétiques en 2009 avec 160 000 diabétiques de type 1 (5,6%) et 2,7 millions de personnes diabétiques de type 2 (91,9%) dont 250 000 diabétiques de type 2 traités par insuline, 1 500 000 diabétiques de type 2 traités par anti-diabétiques oraux, 300 000 diabétiques de type 2 traités par mesures hygénio-diététiques et 650 000 diabétiques de type 2 non diagnostiqués. 1.1.2. Prévalence du diabète La prévalence du diabète, c’est à dire le nombre de personnes atteintes par cette maladie rapportée à l’ensemble de la population est liée à l’âge, au sexe et à sa répartition géographique. 1.1.2.1. Prévalence du diabète liée au sexe et à l’âge P. Ricci et al. (2010)(6) s’appuyant sur des données du Système National d’information interrégimes de l’Assurance Maladie (Sniiram) ont mesuré le taux de prévalence du diabète traité (diabète de type 1 et 2) entre 2000 et 2009 par tranche d’âge et par sexe. Les personnes diabétiques traitées sont définies dans cette étude par la délivrance d’antidiabétiques à au moins trois dates différentes au cours de l’année. La liste des médicaments permettant de définir le diabète (anti-diabétiques oraux et/ou insulines) correspond à la classe A10 de la classification « Anatomical Therapeutic Chemical » (ATC) des médicaments, à l’exception du Benfluorex. Cette exception est justifiée par l’indication du Benfluorex comme « adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale » avec de nombreuses prescriptions en dehors de cette indication. Les données correspondant à la période 2006-2009 figurent dans le tableau 1 ci-dessous.
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