Faculté de médecine d’Alger








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Faculté de médecine d’Alger

Département de pharmacie

Laboratoire de toxicologie


ALCOOLISME


Encadré par : Pr. B.Alamir

Présenté par : Mahdjoub Mariam

Année : 2012/2013

Plan du cour :

  1. Introduction/Définitions

  2. Epidémiologie

  3. Généralités

    1. Propriétés physico-chimiques

    2. Fabrication

    3. Utilisations

  4. Toxicocinétique

  5. Mécanisme de toxicité

  6. Associations médicamenteuses

  7. Symptomatologie

  8. Traitement

  9. Toxicologie analytique

  10. Conclusion



  1. Introduction :

L’alcool est une des mœurs de l’hexagone, l’alcool fait partie intégrante des évènements de la vie quotidienne comme lors des célébrations festives. L’alcool est aussi symbolique de la victoire, surtout dans le milieu sportif, et des changements de vie (les naissances ou mariages). Cela n’exclut en rien le fait qu’il soit consommé dans d’autres sociétés y compris les musulmanes.

Définition de l’alcoolisme : L'alcoolisme peut se définir comme la perte de la liberté de s'abstenir aux boissons alcooliques ; se traduisant par une absorption d'alcool qui excède la consommation alimentaire traditionnelle et courante, ou qui dépasse le cadre des habitudes sociales et les capacités du métabolisme.

Alcool est un terme employé de façon courante pour désigner l'éthanol. L'éthanol étant un type d'alcool (au sens biochimique, mais non le seul). La dépendance à l'alcool désigne in extenso la dépendance à l'éthanol contenu dans les boissons alcoolisées.

Le mot « alcool » a pour origine le mot Arabe Al Koh’l qui désigne une poudre subtile, très fine à base de stibine : le sulfure d’antimoine. Au 14ème siècle
Cette poudre noire, que les femmes déposent sur leurs paupières, est utilisée depuis des temps immémoriaux… Les élégantes Grecques et Romaines avaient recours à l’antimoine pour se peindre les sourcils et se farder les yeux.
Le passage à la définition « Eau de vie » serait grâce aux alchimistes qui adoptèrent ce mot synonyme de finesse et de subtilité.
 
Dans leurs quêtes de la pierre philosophale, ils l’utilisèrent pour désigner des éléments impalpables issus d’une la sublimation ou encore des principes volatils issus de la distillation. 
Aux yeux des alchimistes, l’alcool constituait la première étape vers la découverte de l’élixir de vie éternelle, d’où son nom d’eau de vie ou encore d’eau ardente.

Le mot "alcoolisme fut créé en 1849 par Magnus HUSS, un médecin suédois, après qu’il est constaté la fréquence des altérations hépatiques, cardiaques et neurologiques touchant la population hospitalière de Stockholm.

M. HUSS forgea alors le terme synthétique d’alcoolisme qui se substitua à celui alors en vigueur d’ivrognerie. La définition universellement reconnue pendant une centaine d’année fut la suivante :
« ensemble des conséquences pathologiques d’une consommation excessive de boissons alcooliques. »

Le Dr FOUQUET (1951) donne la définition suivante : « perte de la liberté de s’abstenir. »

Pour l’O.M.S.  "Les alcooliques sont des buveurs excessifs dont la dépendance à l'égard de l'alcool atteint un degré tel qu'ils présentent des troubles mentaux notables, sur leurs relations avec les autres personnes et sur leur rôle normal social et professionnel, ou qui montrent des prodromes de telles conséquences."

La maladie alcoolique, est une maladie qui chez un individu peut provoquer une addiction à l'éthanol. Cette perte de contrôle s'accompagne généralement d'une dépendance physique (caracterisé par le syndrome de sevrage), une dépendance psychique puis d'une tolérance (nécessité d’augmenter la dose).

La dépendance  Elle est installée quand la personne ne peut plus se passer de consommer, sous peine de souffrances psychiques et/ou physiques qui traduisent un état de manque. 

  • La dépendance psychique : La privation de produit entraine des sensations de malaise, angoisses et parfois même dépression.

  • La dépendance physique : L’organisme réclame le produit à travers des symptômes physiques : hypertension artérielle, tremblements, vomissements, sueurs…..

La tolérance : Phénomène marquant une accoutumance de l’organisme au produit : c’est-à-dire la nécessité d’augmenter la dose pour maintenir un effet recherché ou le fait de ne rien sentir à une dose donnée.

Le sevrage : C’est l’arrêt brutal de la consommation du produit, se manifeste par : des troubles digestifs, convulsions, tremblements pouvant aller jusqu’au tableau clinique d’un délirium tremens. Ce syndrome comporte deux phases : des tremblements, sueurs, nausée disparaissant en consommant de l’alcool ; puis un délire avec augmentation des signes précédents.

  • Le degré alcoolique :

Le degré alcoolique (DA) d’une boisson correspond au volume en alcool (va) contenu dans le volume (v)

C’est le nombre de « ml » d’alcool éthylique pur dans 100 ml de boisson.




  1. Epidémiologie :

La morbidité de l’alcool est due non seulement aux différents ennuis sanitaires : cancers, maladies cardiovasculaires, digestives…… Mais aussi aux accidents de la route, violence……

  • L’alcool provoque 2.5 millions de décès par an.

  • La morbidité est attribuable entre autres aux accidents de la route, la violence et aux tentatives de suicide.

  • La consommation annuelle est estimée à environ 7litre par personne

  • Le cout tangible de l’alcool a été estimé à 125milliards d’euro

  • Notez bien :

  • **La consommation d’alcool fait partie des coutumes des sociétés occidentales, en effet selon l’organisation mondiale de la santé ; l’Europe occupe la première place dans les dernières statistiques suivie de l’Amérique. L’Asie et l’Afrique viennent après..

  • Mais ces deux dernières, l’OMS note la consommation de grandes quantités.

  • **Le gène RASGRF-2 est le responsable du « binge drinking ». Il a été découvert par une équipe de scientifiques britanniques dont l’étude vient d’être publiée dans la revue scientifique américaine Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS). Cette découverte permet de comprendre pourquoi certaines personnes sont tentées par le « binge drinking ». Ce phénomène touche particulièrement les jeunes.

  • D’après les chercheurs, le gène RASGRF-2 agit « dans la façon dont l'alcool stimule le cerveau pour sécréter la dopamine et déclencher une sensation de plaisir ». Les personnes possédant ce gène assimilent alors l’alcool au plaisir. Elles sont donc plus tentées de consommer de l’alcool, voire de consommer beaucoup d’alcool en très peu de temps. Les chercheurs pensent alors que des tests génétiques pourraient être utiles afin de « prédire » quelles personnes pourraient avoir un comportement à risque avec l’alcool. Néanmoins, les recherches sur ce gène vont se poursuivre car il est encore trop tôt pour l’associer à une consommation excessive d’alcool à plus long terme.



  • La consommation de l’alcool :

On boit de l’alcool pour faire la fête (un anniversaire, un mariage, un baptême, une réussite à l’examen). Beaucoup de gens boivent du vin à table pour accompagner un repas. La consommation modérée d’alcool procure du plaisir, une sensation de bien-être.   Certaines personnes consomment de l'alcool parce qu'elles se sentent mal dans leur peau, ont des ennuis et ont envie d’oublier leurs malheurs ou d’apaiser leur souffrance. Malheureusement, en prenant de l'alcool, comme un médicament, l’habitude s’installe très vite et la personne n’arrive plus à s’en passer, elle devient dépendante et donc malade.

** En milieu professionnel : En dehors des boissons alcoolisées, l'éthanol est présent dans de nombreux produits professionnels (peintures, vernis et encres, agrocarburants…). Les travailleurs y seraient potentiellement exposés, à des doses extrêmement faibles toutefois. « Les concentrations atmosphériques d'éthanol sur les lieux de travail restent généralement très en deçà de la valeur limite ». Toutefois selon le risque de « symptômes d'ébriété liés à des expositions professionnelles aigues aux vapeurs d'éthanol, ne peut pas être écarté ».

  • En Algérie :

La consommation d’alcool:

  • 1,2 million d’hectolitres de bière,

  • 600.000 hectolitres de vin  

  • 120.000 hectolitres de spiritueux importés. 

Mortalité

L’Algérie recense environ 12 morts par jour, des centaines par semaine

Accidents de la route

Rien que pour les neufs premiers mois de l’année 2012, la DGSN a recensé pas moins de 111 accidents dus justement à la consommation de l’alcool au volant., dont 17 décès et des 94 blessures.



  1. Généralités sur l’alcool :

  • Propriétés physico-chimiques :

  • Liquide mobile, incolore, volatil et d’odeur agréable (décelable dès 84ppm)

  • Miscible à l’eau (1v eau+ 1v éthanol → 1.92v melange) avec dégagement de chaleur

  • Miscible à la plupart des solvants usuels

  • Bon solvant des graisses et des matières plastiques

  • Liquide et vapeurs très inflammables

  • peut exploser sous forme de vapeurs/gaz avec l'air

  • Il est dialysable (Traitement)

  • Absorbe en infrarouge

http://www.ethanol.fr/images/proprietes.jpg

  • Propriétés chimiques

L’éthanol, l’alcool, l’alcool éthylique ; de formule brute CH3 – CH2OH. Il dérive de l’éthane (hydrocarbure aliphatique de formule C2H6.

Dans les conditions normales, l’éthanol est un produit stable. Il possède les propriétés générales des alcools primaires (réactions d’oxydation, déshydrogénation, déshydratation et estérification).

Il peut réagir vivement avec les oxydants puissants : acide nitrique, acide perchlorique, perchlorates, peroxydes, permanganates, trioxyde de chrome…

La réaction avec les métaux alcalins conduit à la formation d’éthylate et à un dégagement d’hydrogène ; elle peut être brutale sauf si elle est réalisée en l’absence d’air pour éviter la formation de mélanges explosifs air-hydrogène.

Le magnésium et l’aluminium peuvent également former des éthylates, la plupart des autres métaux usuels étant insensibles à l’éthanol

  • Procédés de fabrication :

  1. La fermentation :

Les boissons alcoolisées sont obtenues par fermentation naturelles des solutions sucrées.
Il s’agit d’une réaction chimique naturelle (biochimique) obtenue grâce aux micro-organismes (bactéries, moisissures, champignons) et aux levures qui grâce à leur enzyme, la zymase, décomposent les jus de fruits naturels en éthanol et en bulles de gaz carbonique.
Les levures sont présentes naturellement à la surface des fruits ou rajoutées aux moûts (jus de fruit) que l’on fait fermenter.

En principe la fermentation s’arrête lorsque tous les sucres ont été convertis en alcool ou lorsque le taux d’alcool atteint un niveau tel qu’il empêche la survie des levures. Plus le jus de fruit sera sucré au départ, plus il sera alcoolisé après fermentation. On pourrait donc être tenté de rajouter du sucre au moût pour augmenter la concentration en alcool Cette opération s’appelle la chaptalisation

L’alcool peut donc être utilisé comme antigel dans les radiateurs des voitures ou dans les thermomètres. Les liquides obtenus après fermentation contiennent 7 à 12% d’éthanol.

  1. La distillation :

Par distillations successives on peut obtenir des solutions alcoolisées jusqu’à 60% (eau de vie).
La distillation consiste à chauffer un liquide jusqu’à ce que ses composants les plus volatils (point d’ébullition le plus bas : éthanol par rapport à l’eau), passent en phase gazeuse (vapeur), ensuite ces vapeurs seront condensées et repasseront en phase liquide.

Pour concentrer une solution d’alcool à 7-12% (obtenue après fermentation à 50-60 % d‘eau de vie), il faudra deux à trois distillations successives.

  • Utilisations :

  • Solvant utilisé dans l’industrie des peintures, vernis, encres, matières plastiques, adhésifs, explosifs, parfums, cosmétiques, l’industrie pharmaceutique…

  • Matière première pour la production de nombreux composés : acide acétique, acrylate d’éthyle, acétate d’éthyle, éthers de glycol…

  • Constituant de carburants : le « bioéthanol », éthanol obtenu à partir de matières premières végétales, peut être utilisé seul ou avec de l’essence

  • Désinfectant, biocide.

  • Composant de boissons alcoolisées



  1. Toxicocinétique :

  • Absorption :

L’éthanol est facilement absorbé par ingestion et par inhalation ; on considère en général que l’absorption percutanée est très faible (environ 1 %).

L’éthanol est une petite molécule absorbée par simple diffusion. Cette diffusion est lente au niveau gastrique et la majeure partie (70 % à 80 %) est absorbée au niveau de l’intestin grêle (duodénum et jéjunum).

  • Les alcools forts (d’une concentration supérieure à 20 %) entraînent un spasme pylorique qui retarde la vidange gastrique et donc ralentit l’absorption

  • Quand l’alcool est ingéré à jeûn, la concentration maximale est atteinte rapidement, environ une demi-heure après l’ingestion. L’ingestion de nourriture ralentit la vidange gastrique en entraînant la fermeture du verrou pylorique et en réduisant la motricité gastrique, en particulier au niveau antral. En conséquence, l’ingestion de nourriture, en prolongeant le temps de séjour de l’éthanol dans l’estomac, va modifier la cinétique de l’absorption de l’éthanol. On observe un écrêtement du pic de concentration plasmatique (Cmax), ce pic étant plus tardif et moins élevé.



  • On admet classiquement que les graisses retardent plus la vidange gastrique que les hydrates de carbone.

  • Les graisses retardent l’absorption de l’alcool, donc les personnes au faible poids corporel l’assimilent plus rapidement.



  • La distribution :

La distribution de l’éthanol est très rapide (demi-vie de distribution de 7 à 8 minutes) aux organes très vascularisés comme le cerveau, les poumons et le foie. Les concentrations dans ces différents organes sont très rapidement équilibrées avec les concentrations sanguines.

L’éthanol est distribué dans l’eau libre sans liaison aux protéines plasmatiques, sa solubilité dans les graisses et les os est négligeable. Son volume de distribution est donc celui de l’eau libre (soit environ 41 l pour un homme de 70 kg).

La conséquence en est que des variations dans les proportions respectives de masse grasse par rapport à la masse maigre influencent le volume de distribution de l’éthanol. Ce fait pourrait expliquer en partie les différences observées entre hommes et femmes de «sensibilité» à l’alcool. En effet, l’administration à des hommes et à des femmes de mêmes doses d’alcool par rapport à leur volume d’eau libre (et non par rapport à leur poids) aboutit à des concentrations identiques des pics d’éthanolémies. Le volume de distribution serait en moyenne de 0,50 l/kg chez la femme et de 0,60 l/kg chez l’homme

Cette même observation expliquerait également les différences d’éthanolémies observées en fonction des âges. Entre 25 ans et 60 ans, la masse grasse double chez l’homme et augmente de 50 % chez la femme.

L’éthanol, petite molécule très diffusible, franchit la barrière placentaire, et les concentrations dans le liquide amniotique et chez le fœtus sont proches des concentrations plasmatiques de la mère.

  • L’élimination :

L’éthanol est éliminé sous forme inchangée par l’air expiré, les urines, la sueur, la contribution de ces différentes voies étant variable suivant les concentrations plasmatiques. C’est sur l’élimination pulmonaire que repose l’estimation de l’éthanolémie à partir des concentrations Pharmacocinétiques de l’éthanol dans l’air expiré. En effet, le rapport des concentrations sang/air expiré est constant etégalà2 100 (éthanolémie = concentration dans l’air expiré x 2 100). La clairance pulmonaire est estiméeà0,16 l/h/70 kg. La clairance rénale est estimée 0,06 l/h/70 kg, et la clairance cutanée à 0,02 l/h/70 kg. Environ 3 %à5 % de la quantité totale absorbée serait éliminée sous forme inchangée par le rein.

L’éthanol est excrété dans le lait maternel à des concentrations environ 10 % Plus élevées que les concentrations plasmatiques, en raison de la teneur en eau supérieure du lait.

  • Le métabolisme :

La métabolisation de l’éthanol comporte essentiellement une oxydation complète en dioxyde de carbone et eau qui se déroule en 3 étapes. La première qui mène à l’aldéhyde acétique se fait en majeure partie (80-90 %) dans le foie sous l’action de l’alcool-déshydrogénase. Les systèmes du cytochrome P450 (inductible) et de la catalase-peroxydase interviennent également à ce stade. L’efficacité de ce dernier est limitée par la lenteur de formation du peroxyde d’hydrogène. La deuxième étape, menant à l’acide acétique, est sous la dépendance de l’aldéhyde-déshydrogénase présente dans le foie (90 %) et dans le rein (10 %). L’activité aldéhyde-déshydrogénase du foie étant supérieure à son activité alcool-déshydrogénase, il n’y a généralement pas, dans les conditions normales, d’accumulation d’aldéhyde acétique. Cependant, en raison du polymorphisme génétique de l’aldéhyde-déshydrogénase, certains groupes ethniques peuvent dégrader plus lentement l’aldéhyde acétique. Une accumulation peut également se produire en présence d’un inhibiteur spécifique de l’aldéhyde-déshydrogénase (disulfirame par exemple). L’acide acétique formé est libéré dans le sang et la troisième étape a lieu principalement dans les tissus périphériques où il est oxydé en dioxyde de carbone et eau.



1-Oxydation de l’éthanol en acétaldéhyde :

Voie principale : alcool déshydrogénase



L’alcool déshydrogénase (ADH) est une enzyme utilisant le NAD+ comme cofacteur. C’est une protéine dimérique contenant deux atomes de zinc par sous-unité. Elle appartient à une famille polygénique dans laquelle on peut identifier, chez l’homme, 7 gènes (ADH1à ADH7) qui codent pour des sous-unités différentes.

Les enzymes de classe I (ADH-a,b,c) sont principalement présentes dans le foie et les glandes surrénales, mais également en plus faible quantité dans le rein, le poumon et d’autres tissus, excepté le cerveau et le cœur. Elles ont une forte affinité pour l’éthanol (Km ou constante de Michaelis bas : 0,05–4,4 mM), et jouent du fait de leur abondance dans le foie un rôle très important dans le métabolisme de l’alcool.

Les enzymes de classe II (ADH-p) ont été détectées dans le foie et le duodénum. Elles ont un Km plus élevé pour l’éthanol (34 mM) mais sont très abondantes dans le foie, ce qui signifie qu’elles contribuent à l’oxydation de l’alcool pour des concentrations élevées.

Les enzymes de classe III (ADH-v), relativement abondantes dans tous les tissus étudiés, y compris le cerveau, les leucocytes et l’estomac, seraient les «ancêtres» de l’ADH. Elles métabolisent les alcools à longue chaîne et les acides gras hydroxylés et sont également appelées formaldéhyde déshydrogénases glutathion-dépendantes. Elles ont un Km élevé pour l’éthanol, compatible avec les concentrations susceptibles d’être présentes au niveau de l’estomac. Elles pourraient de ce fait participer au «métabolisme de premier passage» de l’éthanol et expliquer les différences hommes/femmes à ce niveau, ces dernières ayant une activité ADH-v plus faible que les hommes.

Les enzymes de classe IV (ADH-µ ou r selon les auteurs) ont été découvertes plus récemment. Elles ont été purifiées à partir de l’estomac et de l’œsophage. Elles ont une faible affinité pour l’éthanol (Km 37 mM) mais une vitesse de métabolisation élevée.

L’ADH-r est habituellement présente chez les Caucasoïdes, mais absente ou très faiblement active chez la majorité des Asiatiques. La contribution de l’ADH gastrique au métabolisme de premier passage de l’alcool fait actuellement l’objet de débats.

L’ADH de classe V, qui est le produit du gèneADH6, est mal caractérisée. L’ARN messager de ce gène a été identifié dans le foie et l’estomac, mais l’enzyme elle-même n’a pas été purifiée.

Le polymorphisme génétique de l’ADH

Il existe un polymorphisme génétique pour les gènesADH2etADH3. Les allèles ADH2*1, ADH2*2etADH2*3codent respectivement pour les sous-unitésb1,b2 (Arg/His 47) etb3 (Arg/Cys 369). Bien que différant par un seul acide aminé, ces isoenzymes ont des propriétés catalytiques tout à fait distinctes in vitro, car la mutation affecte le site de fixation du NAD+ sur l’enzyme. La formeb1 a une faible activité (vitesse maximale (Vm) basse) mais une forte affinité pour l’éthanol (Km bas), alors que les formesb2 etb3 ont une forte activité et une plus faible affinité, ce qui signifie que ces formes seront sollicitées pour des concentrations plus fortes d’alcool.

Les allèles ADH3*1et ADH3*2codent pour les sous-unités c1etc2

(Arg/Gln 271 ; Ile/Val 349), les sous-unitésc1étant 2,5 fois plus actives que les sous-unitésc2 pour une faible quantité d’alcool ingérée.

La fréquence des allèles codant pour l’ADH de la classe I diffère selon les ethnies (tableau 2.II).



Chez les Caucasoïdes, l’ADH2*1est prédominant alors que c’est l’ADH2*2 chez les Asiatiques. Les Caucasoïdes partagent à fréquence égale lesADH3*1 etADH3*2alors que l’allèleADH3*1prédomine chez les sujets asiatiques ou afro-américains.

L’ADH est inhibée par le « méthylpyrazol » et elle est active pour une alcoolémie de 1g/L

Voies accessoires :

a.MEOS (microsomial ethanol oxidizing system)

La deuxième voie d’oxydation de l’éthanol en acétaldéhyde la mieux établie est la voie microsomale ou MEOS qui fait intervenir principalement le CYP2E1. Cette enzyme appartient à la superfamille des cytochromes P450 qui utilisent le NADPH et l’oxygène comme cofacteurs. D’autres isoenzymes du P450, les CYP1A2 et CYP3A4, peuvent également contribuer au métabolisme de l’éthanol. Ces enzymes membranaires sont localisées principalement dans le réticulum endoplasmique. Le Km du CYP2E1 pour l’éthanol est d’environ 10 mM (0,5 g/l). Des radicaux libres sont produits au cours du métabolisme de l’éthanol par le CYP2E1, notamment des radicaux hydroxyles (•OH) qui vont participer à l’oxydation de l’éthanol en acétaldéhyde et à la formation de radicaux hydroxyéthyles impliqués dans la toxicité de l’éthanol. Le CYP2E1 possède également la capacité d’oxyder l’acétaldéhyde en acétate et son affinité pour l’acétaldéhyde est environ 1 000 fois plus grande que pour l’éthanol. Le CYP2E1 catalyse de façon spécifique le métabolisme de nombreuses molécules, plus de 100 substrats étant connus à l’heure actuelle.

Le CYP2E1 est exprimé en grande quantité au niveau de l’hépatocyte, et en quantité 10à100 fois plus faible dans les cellules de Kupffer et les tissus extrahépatiques (poumons, œsophage, intestin, cerveau, lymphocytes. La répartition du CYP2E1 dans les hépatocytes n’est pas homogène. Les plus grandes concentrations sont retrouvées dans la région périveineuse du lobule hépatique, là où l’induction par l’éthanol et la toxicité sont le plus prononcées.

À la différence de la voie de l’ADH, la voie microsomale du CYP2E1 est inductible par l’alcool. Cette induction est observée soit à la suite de l’administration d’une seule dose forte d’éthanol, soit au cours de l’alcoolisation chronique.

Le gène du CYP2E1 est situé sur le chromosome 10. Il se compose d’environ

11 kb et 9 exons. Plusieurs polymorphismes génétiques ont été décrits pour le CYP2E1 chez l’homme, mais aucun polymorphisme important n’affecte la partie codante du gène.

B.Catalase :

Peroxysomiale, selon la disponibilité de H2O2




Catalase



2.Oxydation de l’acétaldéhyde en acétates :



L’acétaldéhyde est oxydé en acétate par l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH).

Celle-ci appartient à une superfamille d’enzymes comprenant 16 gènes chez l’homme. Comme l’ADH, elle est NAD+ dépendante. Ces enzymes ont une large spécificité de substrat pour les aldéhydes aromatiques et aliphatiques. Elles oxydent les aldéhydes en leur acide carboxylique correspondant. La réaction est thermodynamiquement irréversible dans les conditions physiologiques. Ces enzymes ont des constantes d’inhibition fortes pour le NADH à la différence de nombreuses déshydrogénases qui sont inhibées pendant le métabolisme de l’éthanol. Ainsi, les

ALDH restent actives malgré l’augmentation du rapport NADH/NAD+ qui a lieu au cours du métabolisme de l’éthanol.

Les deux isoenzymes les plus importantes dans le métabolisme de l’éthanol sont l’ALDH1 et l’ALDH2, toutes deux homotétramériques. L’ALDH1, cytosolique, possède des variants responsables de différences de sensibilité à l’éthanol, même si la base moléculaire de ces différences n’est pas élucidée. Son Km pour l’acétaldéhyde est de l’ordre de 50-100 µM et elle est sensible à l’inhibition in vitro par le disulfiram.

L’ALDH2, mitochondriale, a une affinité pour l’acétaldéhyde beaucoup plus forte que l’ALDH1 (Km < 1 µM) et est responsable de la majeure partie de l’oxydation de l’acétaldéhyde en acétate. Elle est moins sensible à l’inhibition par le disulfiram.

L’enzyme paraît être répartie de façon homogène dans l’acinus hépatique, avec une légère prédominance dans la zone périportale des hépatocytes, en accord avec une augmentation de la toxicité de l’acétaldéhyde dans la zone péricentrale. Les ARN messagers des ALDH 1, 2 et 5 sont présents dans le foie (en grande quantité), mais également dans de très nombreux autres tissus : rein, muscle, cœur (en quantité relativement abondante) et placenta, cerveau, pancréas (en quantité plus faible), suggérant que ces tissus seront également des cibles privilégiées pour la toxicité par l’acétaldéhyde.

Polymorphisme génétique :

Plusieurs variants de l’ALDH1 existent chez l’homme, tous basés sur le métabolisme de l’éthanol. La nature de ces variants reste à déterminer sur le plan moléculaire. Un polymorphisme génétique a principalement été mis en évidence au niveau de l’ALDH2:l’allèleALDH2*1code pour une enzyme très active, présente chez tous les Caucasoïdes, alors que l’ALDH2*2 code pour une enzyme inactive présente chez environ 50 % des Asiatiques. La mutation responsable correspond à la substitution

d’une lysine par un acide glutamique à la position 487 du polypeptide, sur le site de fixation du coenzyme, entraînant une augmentation d’un facteur 100 du Km du NAD+, rendant l’enzyme inactive dans les conditions physiologiques. L’allèle commun est appeléALDH2*1et l’allèle mutantALDH2*2. Ledéficit en ALDH2 est un trait dominant : les hétérozygotes comme les homozygotes présentent une activité enzymatique déficiente. La conséquence de cette ALDH inactive est une accumulation d’acétaldéhyde associée à un afflux de sang («flush ») facial et à des signes d’intolérance à l’alcool (maux de tête, hypotension, tachycardie, faiblesse

musculaire, brûlures épigastriques), semblables aux effets rencontrés lors de

l’administration de disulfiram (effet «antabuse»).

3.Catabolisme de l’acétate :

25% hépatique / 75% extra-hépatique



Conséquences biologiques du métabolisme de l’éthanol :

  • Augmentation du rapport NADH/NAD

Dans le foie, la principale conséquence métabolique de l’oxydation de l’éthanol est l’augmentation du rapport NADH/NAD+ (NAD+ étant le coenzyme des ADH et ALDH), ce qui entraîne une perturbation du métabolisme des glucides et des lipides. Il existe ainsi une augmentation de la transformation des pyruvates en lactates, avec plusieurs conséquences : freinage de la néoglycogenèse à partir des pyruvates, favorisant l’hypoglycémie qui peut être induite également par d’autres mécanismes, hyperlactacidémie susceptible de conduire à une acidose ou à une hyperuricémie, ou de jouer un rôle dans les crampes musculaires, ou bien encore de favoriser la fibrose hépatique. On observe également une augmentation intrahépatique de L-glycérol-3-phosphate utilisé dans la synthèse des triglycérides, de même qu’une diminution du catabolisme des acides gras par inhibition de la (-oxydation, favorisant l’accumulation de triglycérides dans le foie (stéatose).

La poursuite de l’oxydation de l’éthanol rend nécessaire la réoxydation cytosolique du NADH en NAD+. Cette réoxydation implique la participation des mitochondries pour le transfert des équivalents réducteurs à travers la membrane mitochondriale, via des navettes dont la principale est la navette malate-aspartate.

  • Production d’acétaldéhyde :

L’acétaldéhyde, métabolite très toxique car très réactif, est un intermédiaire obligatoire dans le métabolisme oxydatif de l’éthanol. Ce composé est capable de former des adduits aux molécules environnantes (protéines, enzymes, glutathion). Ces adduits ont été retrouvés aussi bien au niveau du foie que du cerveau: ils modifient les propriétés de certaines protéines (diminution de l’activité enzymatique, transformation en protéines antigéniques à l’origine de réactions immunologiques). Les adduits acétaldéhyde-protéine stimulent en outre la production de collagène. L’acétaldéhyde est par ailleurs particulièrement toxique pour la mitochondrie : il favorise la mort cellulaire en diminuant le glutathion réduit et en augmentant la peroxydation lipidique et les effets toxiques des radicaux libres. L’acétaldéhyde traverse le placenta, diminue la méthylation de l’ADN fœtal et peut contribuer au syndrome d’alcoolisation fœtale.

  • Formation de radicaux libres :

De nombreuses études ont mis en évidence la production de radicaux libres lors du métabolisme de l’éthanol. Ces radicaux libres sont à l’origine de la lipoperoxydation des membranes. Ils peuvent provenir de l’activité microsomale liée au CYP2E1, de la chaîne respiratoire mitochondriale, source physiologique de radicaux libres ou de l’oxydation de l’acétaldéhyde par la xanthine oxydase. Leur production est nettement liée à la présence de fer non lié à des protéines.

Les facteurs influençant le métabolisme :

  • Les principales enzymes du métabolisme de l’éthanol, ADH et ALDH, se répartissent en différentes sous-classes d’isoenzymes dont l’affinité pour l’éthanol ou l’acétaldéhyde et la vitesse maximale d’activité varient. Diverses sous-populations porteuses d’allèles particuliers de l’ADH ou de l’ALDH se distinguent donc par un métabolisme de l’éthanol modifié.

  • Le CYP2E1 est inductible par l’éthanol, avec pour conséquence une oxydation plus rapide (10 %à20 %) de l’éthanol, cette accélération du métabolisme étant en partie compensée par une diminution de l’activité de l’ADH chez les consommateurs excessifs et chroniques.

  • Le fructose accélérerait le métabolisme de l’éthanol. Toutefois, le mécanisme impliqué reste controversé; une augmentation du flux sanguin hépatique a été évoquée, ainsi qu’une régénération rapide du NAD. Ce dernier mécanisme suppose l’ingestion de quantités très importantes de fructose.

  • De nombreux travaux ont étudié les différences de métabolisme de l’éthanol entre l’homme et la femme, mais leurs résultats demeurent très contradictoires. Il semble que la clairance métabolique soit supérieure chez la femme, peut-être de façon liée à l’influence des œstrogènes et de la progestérone sur l’activité de l’ADH. Ainsi, quelques auteurs retrouvent des variations aux différentes périodes du cycle menstruel. Des taux élevés d’œstrogènes semblent augmenter l’activité de l’ADH hépatique, alors que l’ovariectomie semble diminuer cette activité. Il a également été suggéré une inhibition partielle de l’ADH par la dihydrotestostérone, peut-être par accélération de sa dégradation.

  • Le premier passage hépatique qui est de 20% pour l’éthanol, est influencé par : la nourriture qui en freinant la vidange gastrique l’augmente. De plus une atrophie de la muqueuse gastrique entraine une diminution de l’ADH et donc du premier passage hépatique.



  1. Mécanisme d’action

  1. Perturbations du SNC :

La toxicité de l’alcool sur le système nerveux s’envisage à deux niveaux : il existe une toxicité fonctionnelle, dans laquelle des effets aigus persistent tant que l’alcoolémie reste élevée puis disparaissent ensuite. Ces effets peuvent avoir des conséquences graves à court terme (troubles du comportement, accidents, violences mais n’entraînent pas de séquelles. La toxicité lésionnelle comprend les effets chroniques résultant d’une consommation prolongée d’alcool : persistant même après arrêt de cette consommation, ils sont susceptibles de laisser des « traces » définitives. Les sujets concernés et les conséquences de ces deux types de manifestations sont donc extrêmement différents.

  • La toxicité fonctionnelle :

Effets aigus persistant tant que l’alcoolémie est élevée et disparaissant ensuite.

Mécanisme d’action

L’éthanol est une petite molécule très diffusible et peu spécifique qui modifie directement la structure des membranes neuronales en la désorganisant, en particulier en fluidifiant la structure phospholipidique. Cet effet est dose-dépendant. De cette désorganisation structurelle va procéder l’altération de certaines enzymes comme l’ATPase Na+-K+ dépendante et des récepteurs des neurotransmetteurs au niveau des synapses. La modification de cette enzyme contribue à modifier le potentiel d’action des neurones en freinant les flux membranaires de ces ions.

Quant à l’altération des neurotransmetteurs, elle va perturber l’ensemble des mécanismes cellulaires en relation directe avec ces récepteurs. Les transports ioniques membranaires, en particulier le transport calcique, dont le rôle est important dans le fonctionnement cellulaire, et la neurotransmission seront perturbés.

– altération du système GABAergique

– altération du système sérotoninergique, dopaminergique, noradrénergique.

– altération du système cholinergique.

– altération des acides aminés excitateurs.


Agoniste GABAergique (système inhibiteur)

Inhibiteur des récepteurs glutamates (système excitateur)

Dépression du SNC
– altération des neuropeptides.

Influence prépondérante de l’éthanol sur le système mésolimbique/mésocortical



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