Azépine: hétérocycle où un c a été remplacé par N. Di: 02 c ont été remplacés/2n benzo: adjonction d'un cycle benzénique au diazépine. Relation structure/activité








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titreAzépine: hétérocycle où un c a été remplacé par N. Di: 02 c ont été remplacés/2n benzo: adjonction d'un cycle benzénique au diazépine. Relation structure/activité
date de publication19.05.2017
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LES ANXIOLYTIQUES :

  1. Définition : Anxiolytique : Tranquillisants=psychorelaxant=ataraxiques

  • Psychotropes : TRT manifestations psychiques/somatiques de l’anxiété pathologique.

  • Psycholeptiques thymoleptiques ou sédatifs psychiques.

  1. Classification des anxiolytiques : BZDs/carbamate/antiH/agonistes 5HT1A/autres.

  1. Benzodiazépines :

  • Anxiolytique par excellence vue : grande marge thérapeutique/moindre toxicité chronique

  • Peu d’induction enzymatique

  • CAP 2007 : BZDs 17.5% intox/mdtsléxomil(53%),lysanxia(15%).

  1. Etymologie et structure chimique :

  • Azépine: hétérocycle où un C a été remplacé par N.

  • Di: 02 C ont été remplacés/2N

  • Benzo: adjonction d'un cycle benzénique au diazépine.

  1. Relation structure/activité :





  • Il participe à la lipophilie et à la conformation de la molécule.

  • Le cycle C représente un groupement actif. Sa suppression induit une perte d’activité (Flumazénil).

  • Sa substitution par un halogéne induit une augmentation de l’activité (F>Cl>H

  1. Classification des benzodiazépines :

  • En fonction de la duré d’action :

  • courte (T1/2<4h)Triazolam/IV

  • Intermédiaire (8-24h)Bromazépam/Lorazépam/oxazépam.

  • Longue (> 24 h) Clonazépam/Clorazépate/diazépam

  • En fonction de l’affinité pour le R-GABAa :

  • Elevéeflunitrazépam.

  • FaibleOxazépam.

  • Indication :

  • PsychiatrieTRT manifestations anxieuses sévères.

  • Neurologieépilepsies de l’adulte et de l’enfant (diazépam, clonazépam et clobazam).

  • Anesthésiologieflunitrazépam (NARCOZEP)

  • Autres: Myorelaxant/Amnésiant/hypnotique

  1. Mode d’action :

  • BZD: interaction au N du R GABA ergique : R-GABA-A modulateurs les plus puissants de l’activité GABAergique.

  • GABA (gamma amino butyrique acide):

    • principal inhibiteur du SNC

    • Contrôle hyperactivité neuronal (anxiété)/stimulation d’1 R sp.

  • Les BZDs se fixent sur le R-GABAa en augmentant sa fréquence d’ouverture ainsi qu’elle change sa conformation le rendant plus perméable au Cl.

  1. Propriétés pharmacologiques 

  • Activités centrales

  • anxiolytiques (somatiques et psychiques)

  • propriétés sédatives et hypnotiques: dim temps de latence du sommeil/augm durée du sommeil.

  • propriétés anti-épileptiques

  • propriétés myorelaxantes : TRT contractures.

  • Activités périphériques

    • Action sur le système cardio-vasculaire :

      • Diminution du débit cardiaque ; PA;

      • FC conservée

    • Effets respiratoire : dépression resp

    • Effets digestifs:

      • diminution des sécrétions gastriques.

      • ralentissement du transit.

  1. Propriété pharmacocinétique :

  • Absorption

      • Rapide/voie orale sauf pour le prazépam.

      • Variable/voie rectale.

      • Plus lente /voie IM.

      • Rapide et complète/voie IV.

  • Biodisponibilité : bonne, varie selon le véhicule.

  • Distribution 

      •  Forte fixation aux protéines plasmatiques atteignant 80 à 90 %.

      • grande lipophilieà bonne pénétration tissulaire/passage BHE et placentaire.

      • Vd=1L/Kg

  • Métabolisme: +++ hépatique type oxydatif microsomial

    • principales R°:

  • Désalkylation : Diazepamà N-desméthyldiazépam (DMDZ ou nordiazépam).

  • Hydroxylation :Nordiazepamà oxazépam (SÉRESTA).

  • Réduction : grpts nitrésàgrpts aminésàacétylation.

  • Conjugaison : glucurunoconjugaison.

  • Elimination:

    • Voie rénale: +++ s/f glucuronoconjugaison.

    • Voie biliaire: faible fraction.

    • Lait maternel.

  1. Interaction des BZDs avec d’autres molécules : Ex : ALCOOL

La prise aiguë d’alcoolà potentialisation de la réponse GABAergiqueàdépression SNC:

    1. pertes d'équilibre /par action sur les neurones du cervelet.

    2. Possible "coma" àcoma éthylique.

La prise chroniqueà désensibilisation » des récepteurs GABAergiquesàExcitation.

  1. Tremblements,

  2. crises d'épilepsie

  1. Effets indésirables

  • Somnolence et sédation

  • Hypotonie musculaire

  • Dépendance et syndrome de sevrage :

    • Circonstance:

      • Arrêt brutal.

      • Dim rapide des doses.

      • Remplacement BZD à T1/2 longue/ BZD à T1/2 courte.

    • Formes :

      • forme mineureàanxiété, trouble du sommeil, vertiges, anorexie

      • forme modéréeàagitation, tremblements, douleurs, sueurs

      • forme majeureàcrises convulsives, épisodes psychotiques,

  • Phénomène de rebond L’arrêt brutal du TRTàrebond (recrudescence symptomatologie initiale) Dépendance physique et psychique.

  1. Toxicité :

  • Toxicité aigue : accidentelle : enfant+++/volontaire : TS

      • Obnubilation

      • hypotonie musculaire

      • somnolence jusqu'au coma profond.

      • dépression respiratoire (flunitrazepam).

      • Doses toxiques :

    • Bromazepam,oxazepam,clonazepam : 500 mg.

    • Prazepam(lysanxia),lorazepam (temesta) : 100 mg.

  • Toxicité chronique :(Traitement prolongé, toxicomanie)

      • Altération des performances physiques.

      • Troubles de la concentration, amnésie antérograde

  1. TRT :

  • Evacuateur : suffisant dans la majorité des cas.

      • Charbon actif:50g

      • LG, l’épuration rénale ou extra-rénaleà inutiles.

      • La diurèse osmotique neutre peut faciliter l’élimination.

  • Traitement spécifique: Flumazénil (ANEXATE®)Antagoniste pur et spécifique des BZD au niveau des récepteurs cérébraux.

  1. Les apparenté au BZDs : BZDs like : zopiclone(imovane)/zolpidem(stilnox).

  • structure chimique différente de celle des BZDs

  • mêmes caractères basique et lipophile.

  • mêmes propriétés pharmacologiques.

  • action identique sur les récepteurs GABA-ergiques.

  • molécules à visée hypnotique, très peu toxiques même à dose massive.

  • Pas de dépendance ni syndrome de sevrage.

  1. Les carbamates :

  1. Structure : esters de l’acide carbamiqueà Chef de fil : Meprobamate (EQUANIL®)

  2. Mode d’action : Agissent sur les circuits thalamiques et le système lymbique/blocage des réflexes polysynaptiques médullaires.

  3. Effets pharmacologiques :

    • Myorelaxant (dim activité locomotrice).

    • Sédatif et hypnotique

    • Anxiolytique (agissent au N R-GABA à CL).

    • Dépression des systèmes respiratoires/cardio-vasculaires aux doses élevées

  1. Indications:

    1. Anxiété excessive

    2. Insomnies d’endormissement

    3. Contractures musculaires douloureuses

    4. Crises d’angoisse aiguës

  2. Cinétique:

  • résorption rapide :Tmax=1-2 h, la t1/2 varie de 6 à 16 h.

  • MB hépatique important +élimination dérivés inactifs (80 %) /voie urinaire.

  • Passage transplacentaire et passage important dans le lait (taux > taux plasmatiques).

  1. Effets indésirablesplus nombreux et fréquents/BZD.

    • Dépendance et syndrome de sevrage.

    • Somnolence diurne, hypotonie musculaire, dépression respiratoire,…etc.

  1. Interactions médicamenteusesAssociation déconseillée + alcool = majoration des troubles de la vigilance

  2. Toxicité :

  • Toxicité aiguë :

    • Doses toxiques (Méprobamate) : 4 g (adulte)

    • Symptômes:

      • Exacerbation des effets pharmacologiques

      • Etat ébrieuxàcoma calme, hypotonique si [c] plasma >100mg/l.

      • Coma profond + trbles hémodynamique si [c] plasma >180-200mg/l.

  1. TRT:

  • Epuration/LG (moins de 12h après ingestion)

  • Diurèse osmotique neutre

  • Assistance respiratoire

  • Correction des troubles cardiaques

  • Traitement des convulsions (diazépam).

  1. Antihistaminique: Hydroxizine (ATARAX®)

  • Dvé de la pipérazine, non apparenté aux phénothiazines.

  • Propriétés pharmacologiques :

      • Sédatif/AntiH/Anticholinergique/Effets quinidine-like.

      • Durée d’action : 6 à 8h.

  • Mécanisme d’action : inhibition de l’activité de certaines régions corticales(STergique) induisant une action sédative sur l’anxiété.

  • Toxicité agitation, tremblements, coma, convulsions, dépression respiratoire, syndrome atropinique (mydriase, sécheresse buccale…).

  • Traitement : LG/Ventilation assistée en cas de coma/Diazépam si convulsions.




  1. Agonistes des R 5 HT1A serotoninergiques : Buspirone

  • n'est pas liée chimiquement aux BZD.

  • n'agit pas directement sur le système gabaergique.

  • pas de propriété sédative, hypnotique, myorelaxante ou anticonvulsivante.

  • n'est pas associée à des phénomènes de sevrage ni à des altérations cognitives.

  • Métabolisée/foie et excrétée dans les urines.

  • Sa faible demi-vie (2 à 11 heures) nécessite 3 prises par jour.

  • Plus efficace que les benzodiazépines dans le TRT de l'anxiété, chez les patients qui n'ont pas reçu précédemment de benzodiazépines.

  • Toxicité Dépression modérée du SNC.

  • TRT: Idem

  1. Analyse toxicologique :

  • Benzodiazépines

  • Dépistage par méthode immunochimique

  • Confirmation du DG:

    • CCM : Coloration gris violacée avec l’iodoplatinate (peu sensibles et peu spécifiques).

    • HPTLC 2 pics à 240 et 285 nm

  • Dosage

    • Technique colorimétrique: diazocopulation

  • L’hydrolyse acide et à chaud des BZD et de leurs métabolites

  • formation d’une amine aromatique primaire diazocopulable

  • coloration violette caractérisée/spectrophotométrie à 550nm

  • NB: une réaction croisée avec le paracétamol également diazocopulable.

    • Techniques chromatographiques : HPLC/CPG-SM/HPLC-SM.

  • Carbamates

  • Caractérisation par CCM :

      • PDABàcoloration jaune qui vire à l’orange

      • Nitrate mercureuxàcoloration grise sur un fond blanc

  • Dosage par HPLC ou CPG.


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