Cours n°7 : Métabolisme de l’azote, catabolisme des








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UE 8 : NUTRITION

Pr Beaudry

Lundi 17.10.2011

10h30 – 12h30

Ronéo typeur : Mathilde Goupy

Ronéo lecteur : Jeanne-Constance Baschet et Alice Boumediene


COURS n°7 : Métabolisme de l’azote, catabolisme des
protéines et cycle de l’urée

SOMMAIRE
I- LES PROTEINES I-1 Rappels

I-2 Schéma général

I-3 Renouvellement des protéines
II- LE BILAN AZOTE
III- Variations physiologiques et pathologiques des ENTREES

III-1 Alimentation

III-1-1 Aspects quantitatifs

III-1-2 Aspects qualitatifs

III-1-3 Digestion et absorption des protéines

III-2 Protéolyse

III-2-1 Système lysosomal

III-2-2 Système Calcium dépendant

III-2-3 Système « Protéasome »

III-3 Synthèse de novo des AA
IV- Variations physiologiques et pathologiques des SORTIES

IV-1 Synthèse des Protéines

IV-2 Synthèse des autres composés azotés

IV-3 Dégradation irréversible des AA

IV-3-1 Perte du groupement amine

IV-3-2 Elimination de l’azote

A- Origine de l’Azote sous forme NH3

B-Synthèse de la Glutamine

C-Cycle de l’Alanine

D-Cycle de l’Urée

E-Ammoniogenèse rénale

F-Pathologie

IV-3-3 Devenir de la chaine carbonée

A-Cetogénèse

B-Néoglucogénèse

C-Synthèse des Acides Gras
V—REGULATION du métabolisme Protéique

V-1 Echanges interorganes de la Glutamine

V-2 Régulation nutritionnelle

post-prandial (nourri)

post-absorptif (à jeun)

V-3 Régulation Hormonale


Tout d’abord, le professeur a insisté sur le fait que ce cours était un cours très transversal, il a donc survolé un grand nombre de notions, mais le principal est de retenir les idées générales.

L’évaluation du métabolisme des protéines et du bilan azoté est une pratique quotidienne en clinique.

Les paramètres cliniques mesurés sont :

  • la masse corporelle,

  • la masse musculaire,

  • l’évaluation des fonctions rénales, hépatiques, digestives, hormonales et neuropsychiatriques.

Les examens de laboratoire courants sont :

  • la protidémie (très pratiquée),

  • l'albuminémie (uniquement dans des laboratoires spécialisés),

  • l’électrophorèse des protéines sériques,

  • l’ammoniémie ( taux d’ammoniac dans le sang),

  • l’amino-acidémie,

  • l’ASAT, l'ALAT,

  • l’urée, la créatinine (sang & urine)



I- Les protéines

1-Rappels

Protéines: Molécules comportant de l’Azote et composées d’une séquence d’acides aminés reliés par des liaisons peptidiques.
Les protéines sont des macromolécules essentielles à la vie. Elles sont synthétisées à partir de 20 acides aminés (naturellement il en existe beaucoup plus mais seulement 20 sont intégrés à l’ADN de manière courante). Les acides aminés sont reliés entre eux par des liaisons peptidiques. Il y a un contrôle génétique de chaque séquence peptidique. L’azote (=N) est leur constituant caractéristique. Il existe un renouvellement permanent des protéines : « turnover protéique ». Les protéines sont présentes en grande quantité (10 000 protéines chez un eucaryote) et elles ont une grande diversité de taille et de structure.
Classification des Acides aminés :
AA à chaines aliphatiques : Alanine, Valine, leucine , isoleucine  et glycine

AA aromatiques : phénylalanine, tryptophane, tyrosine.

AA soufrés : Cystéine, méthionine

AA hydroxylés : Sérine et thréonine

AA basiques : Lysine, Arginine, histidine

AA acides et leurs amines : acide aspartique, acide glutamique, asparagine, glutamine.

Proline fonction amine secondaire (coudée)


Structure des protéines : une grande diversité :

La structure primaire correspond à la séquence en AA.

La structure secondaire est le repliement de la structure primaire (apparition d’hélice Alpha et de feuillet Bêta).

La structure tertiaire est le repliement de la structure secondaire

La structure quaternaire correspond à des liaisons NON covalentes entre plusieurs protéines.
Les protéines ont des fonctions très diverses :

  • Fonctions structurelles (Collagène, kératine …),

  • Fonctions contractiles (Myosine, Actine),

  • Fonction de transport (Albumine, Hb …),

  • Fonction immunitaire (Immunoglobulines, cytokines …),

  • Fonction enzymatique (quasiment toutes !),

  • Fonctions hormonales et neuromédiatrices,

  • Transduction (Récepteurs, Protéines G …),

  • Fonction régulatrice de l’expression du génome (Facteurs Transcriptionnels).


Les protéines ont une importance vitale :

Le compartiment protéique représente 16% de la masse d’un individu ; chez un adulte de 70 kg cela représente 10kg. La perte de la moitié du compartiment protéique est létale. Donc il existe des mécanismes importants de régulations de ce compartiment.
2- Schéma général du métabolisme protéique (chez un adulte en bonne santé)

On se réfère aux acides aminés libres qui constituent un compartiment transitoire. Les acides aminés ont d’autres utilisations que la synthèse protéique.


SORTIES



Protéines ( 10 kg)

ENTREES




AA LIBRES

( 70 g/j)



Protéolyse

(300 g/j)

Dégradation irréversible

( 80 g/j)

(UREE, NH4, CO2)

Synthèse de novo

(endogène)

Biosynthèse des autres produits azotés

Synthèse protéique

( 300 g/j)

Apports exogènes

( 80 g/j)


Contrairement aux lipides et aux glucides, les AA excédentaires ne sont pas stockés: ils sont dégradés.


3- Renouvellement des protéines

Les protéines de l’organisme participent de façon très variable aux renouvellements protéiques globaux. Ces renouvellements varient en fonction :

  • de l ‘importance qualitative de la protéine. Les muscles, le foie, les intestins et la peau sont des organes très riches en protéines, ils sont le siège d’un renouvellement protéique très intense .

  • de la rapidité de renouvellement de chaque protéine, par exemple les protéines du cristallin ne se renouvellent presque jamais (proche de zéro) tandis que les protéines des transporteurs de cholestérols ( V-LDL) se renouvellent 3 fois par jour.


Par ailleurs, le renouvellement des protéines musculaires représente 20% du renouvellement global et pour les protéines hépatiques, cela représente 10%.

Le renouvellement protéique varie en fonction

  • de l’âge (chez un nouveau né, il y a un renouvellement de 15g/kg/j alors qu’un adulte le renouvellement est de 4g/kg/j : importance de la croissance chez le nourrisson)

  • de l’état nutritionnel ( le renouvellement diminue au cours du jeun , on a pas de gain de protéines étant donné que les besoins protéiques ( protéolyse ) sont supérieurs aux apports en AA et à la synthèse protéiques) ,

  • de l’état pathologique ( en cas de situations cataboliques tel que les syndromes inflammatoires, les traumatismes, les sepsis et les brûlés, on a un renouvellement qui est multiplié par 3-4 mais comme l’utilisation dépasse la synthèse, il n'y a pas de gain de protéines. Le foie synthétise les protéines inflammatoires et le muscles produits les AA. )


Ces différentes situations mettent en avant le fait que l'on peut avoir une dissociation entre la synthèse protéique et le gain protéique (catabolisme).

Le renouvellement protéique plus ou moins rapide permet une meilleure adaptation aux différentes circonstances nutritionnelles et physiopathologiques, l’élimination des protéines vieillies (protéolyse programmée) et il a un rôle dans la reconnaissance immunitaire par la génération de peptides.
II- LE BILAN AZOTE

Contrairement aux microorganismes et végétaux, l’Homme ne sait pas incorporer l’azote de l’environnement (NH4+) dans ses constituants biochimiques.

Il est donc dépendant des apports de composés Azotés apportés par l’alimentation  Economie précise de l’Azote.

Il existe une balance équilibrée entre :

  • les entrées : l’alimentation (absorption des AA), la protéolyse et la synthèse de novo des acides aminés

  • les sorties : dégradation des acides aminés (en urée, ammoniac et CO2) , synthèse des protéines et des autres produits azotés( hème, mono/polyamines, nucléotides, glutathion, azote...)

Remarque : le catabolisme des AA aboutit à la formation de l’urée et des squelettes carbonés à l’origine du glucose, de l’Acétyl-CoA et des corps cétoniques.
Le bilan azoté est normalement équilibré. ( chez l’adulte)
III- Variations physiologiques et pathologiques des ENTREES

III-1 Alimentation = Apport des AA exogènes

Correspond à l’apport alimentaire en protéines qui subissent leur digestion au niveau du tractus digestif

III-1-1 Aspects quantitatifs

Dans les pays développés, l’apport est d’environ 70-100g/j.

Les besoins recommandés sont de 55g/j pour un homme, de 45g/j pour une femme et de 110 g/j pour un bébé de 4-6mois. Les besoins dépendent de l’apport énergétique par les autres nutriments (lipides et glucides), de l’âge et de l’activité physique.
III-1-1 Aspects quantitatifs (suite): en pathologie

En cas de carences protéiques (« perte de protéines » besoins), on aboutit à une maladie : le Kwashiorkor présente dans les pays en voie de développement. Cette situation existe aussi chez les patients opérés, les cancéreux et les brulés.

En cas de carences énergétiques globales (en protéines, vitamines et minéraux) on observe une maladie du nom de Marasme (dénutrition) et de l’anorexie.
III-1-2 Aspects qualitatifs

Les AA essentielles sont la leucine, la lysine, le tryptophane, la phénylalanine, la valine, la méthionine, l’isoleucine et la thréonine. Chez l’enfant, on doit rajouter à cette liste l’histidine et l’arginine.

Ces acides aminés doivent être apportés exclusivement par l’alimentation. Les acides aminés non essentiels peuvent le devenir si une augmentation des besoins en ceux-ci survient. Les apports en protéines alimentaires sont de plus ou moins bonne qualité (suivant le contenu en AA essentielle). Les protéines animales (œufs, viandes animales, laits) seront de meilleures apports protéiques que les protéines végétales. En effet, les végétaux sont souvent déficitaires en l’un des AA aminés essentiels d’ou la nécessité de combinaisons de différents végétaux pour obtenir tous les AA essentiels. Les AA non essentiels sont la glycine, l’asparagine, l’acide aspartique, l’acide glutamique, la proline, la glutamine, la tyrosine, la cystéine, la sérine l’alanine. On notera par ailleurs que la notion d’AA essentiels varie s’une espèce à l’autres.
III-1-3 Digestion et absorption des protéines


Dans l’estomac, les polypeptides sont dénaturés par la pepsine (protéase non spécifique, active à pH=2) et par l’acidité. Dans la lumière intestinale, les peptides sont clivés par les endopeptidases pancréatiques (trypsine, chymotripsine, élastase) sécrétés « zymogène inactifs » qui sont convertis en enzyme actifs et on remarque également la présence d’exopeptidases (carboxypeptidases A et B). La digestion de contact fait intervenir l’aminopeptidases (enzyme de la membrane plasmique des cellules intestinales). L’absorption se fait sous forme d’AA neutres ou basiques (non spécifique) ou de dipeptides ou tripeptides avec des transporteurs spécifiques à la membrane apicale de l’enterocyte. Il existe une digestion intra-entérocytaire des di et tripeptides. A la membrane basale, on trouve des transporteurs qui envoient les AA dans la circulation veineuse mésentérique qui se jettent dans la veine porte pour aboutir au foie.

Concernant l’absorption des AA essentiels, au pole apical, il y a des systèmes de transports des AA propres au AA neutres, basiques, acides, à la glycine, à la proline. L’hydroxyproline utilisera les mêmes transporteurs que la proline). Ce transport apical est actif et plus ou moins lié au Na+.

Au pôle basal ; le transport des AA utilise des pompes Na/K ATPase.
En un jour, les apports en protéines sont de 150g sachant que l’alimentation en apporte 70 à 100g. Les 50g restant sont issus des protéines des sucs intestinaux et du cycle de renouvellement protéique. Les AA absorbés (par la veine porte) sont dirigés vers le foie. 60 à 80% vont subir une extraction splanchnique (absorption par le foie) avec des transaminations, des oxydations et la synthèse de protéines hépatiques. Ce phénomène d’extraction est par ailleurs affecté par l’âge et l’état nutritionnel. 20% des AA passent dans la circulation générale pour être ensuite majoritairement absorbés par le muscle notamment les AA à chaines ramifiées car le muscle possède les enzymes pour les utiliser. En conséquence, l’extraction splanchnique permet à l'acidémie de rester à peu près normale malgré des charges protéiques alimentaires importantes.

L-Tyrosine
Les pathologies de l’absorption : elles sont pour la plupart liées à des déficits autosomiques récessifs. Tout d’abord, la maladie d’Hartnup est un déficit en transporteurs d’AA neutres et aromatiques (notamment la trypsine), elle entraine une diminution de l’absorption intestinale et une augmentation de l’élimination urinaire en AA. Sa fréquence est de 1/24 000. Elle engendre des signes neurologiques (Ataxie cérébelleuse) et dermatologique (éruption cutanée) . Dans un second temps, la cystinurie est un déficit en transporteur Cys/Arg/Lys. Dans l’intestin, elle diminue l’absorption, mais cela n’a pas de traduction pathologique réelle. Par contre, elle engendre une augmentation de l’excrétion urinaire de cystéine qui aboutit à la formation de cristaux cystinuriques = calculs rénaux. La troisième maladie abordée est la maladie cœliaque (intolérance au gluten) : maladie auto-immune dans laquelle on a une atteinte des villosités jéjuno-illéales. Elle cause une malabsorption (surtout de la vitamine B12). La dernière maladie est la phénylcétonurie (déficit en phénylalanine hydroxylase), elle est causée par une saturation des transporteurs des AA aromatiques par la phénylalanine, cela cause un déficit des autres AA aromatiques (tyrosine et tryptophane). Il existe un dépistage à la naissance de cette maladie grâce au test de Guthrie. Elle engendre des retards mentaux à long terme dus à des problèmes de développements des structures cérébrales.


L-Phenylalanine




Phénylalanine hydroxylase (PKU)




La phénylalanine est à l’origine de nombreux tissus. Si un patient est atteint de phénylcétonurie, on observe la formation de phenyllactate et de phenylacétate qui sont toxiques pour le cerveau.
III-2 PROTEOLYSE = catabolisme protéique = Apport des AA endogènes
C’est la source principale d’AA pour l’organisme (75%), on remarque des progrès majeurs dans sa connaissance depuis les 10 dernières années. Malgré la difficulté d’étude liée aux multiples fonctions de la protéolyse. En effet, elle a pour rôle le ménage cellulaire (renouvellement basale des protéines et élimination des protéines anormales ou vieillissantes), la genèse des peptides antigéniques, la production d’énergie en situation de carence et la régulation de l’abondance tissulaire des protéines.

Les protéases sont réparties en 3 systèmes.

Le premier est le système lysosomal (foie et reins), il représente moins de 15% des protéolyses ; on notera qu’il est ATP dépendant (la plupart des systèmes de protéolyse sont couteux en énergie). L’ATP sert à activer la pompe à protons pour acidifier le milieu lysosomal. Ce système est peu spécifique. Il agit par l’intermédiaire des Cathepsines (protéases actives en milieu acide), elles sont présentes dans les vésicules lysosomales donc la dégradation nécessite une endocytose des protéines à dégrader. Les cibles de ce système sont les protéines extracellulaires (ENDOCYTOSE), les protéines intracellulaires ayant une demi-vie longue, des membranes cellulaires et des organites (AUTOPHAGIE). Ce système est basé sur la reconnaissance d’une séquence « signal » (Lys-Phe-Glu-Arg-Gln), ce motif est exposé au fur et à mesure du vieillissement de la protéine. On a donc un ciblage sélectif des protéines qui entraine leur dégradation. Ce système est dysfonctionnel en cas de carence nutritionnelle (ATP) ou de jeûn.
Le deuxième système est le système Calpaïne-Calpastatine ; il est Calcium dépendant et nécessite un pH égal à 7. Il est basé sur 3 calpaïnes cytosoliques. Ce système sert à la dégradation des protéines du cytosquelette porteuses des séquences PEST (Pro-Glu-Ser-Thr) et il permet de débuter la dégradation des protéines musculaires.

Le troisième est le système « Protéasome » ; on notera qu’il est ATP dépendant. Le protéasome est un complexe multienzymatique.


-Complexe 19S: Régulateur (> 18 su , dont ATPasiques)
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